Familiäre menschliche Hypodontie – ist das alles in den Genen? / British Dental Journal

Nicht-syndrome Hypodontie

Nicht-syndrome Hypodontie ist bei weitem die häufigste Form der angeborenen Zahnfehlstellung und kann eine variable Anzahl von Zähnen beinhalten. Es wird häufiger im sekundären Gebiss gesehen, aber in den seltenen Fällen fehlender Primärzähne, die auftreten, besteht oft eine starke Tendenz zur weiteren Zahnfreiheit in den Sekundärzähnen., Anodontie (OMIM #206780) stellt die schwerste Form der nicht-syndromen Hypodontie dar, ist jedoch in Abwesenheit einer begleitenden genetischen Erkrankung äußerst selten,20 während Oligodontie (OMIM #604625) nur bei einem Niveau von etwa 0,25% in europäischen Populationen beobachtet wird.21,22 Der lokalisierte Schneidezahn-prämolare Typ der Hypodontie betrifft nur einen oder wenige Zähne (OMIM #106600), tritt jedoch häufiger bei etwa 8% der Bevölkerung auf.7 Innerhalb dieser klinischen Einheiten entwickeln sich bestimmte Zähne nicht häufiger als andere., Dritte Backenzähne sind der am häufigsten fehlende Zahn im Gebiss, wobei mindestens einer in bis zu 20-30% der Bevölkerung fehlt. Es folgen bei den Europäern der zweite prämolare Unterkiefer -, der maxilläre laterale Schneidezahn und die Prämolaren (etwa 2%) und der zentrale Unterkiefer-Schneidezahn (0,2%).23 Das Fehlen von Eckzähnen, ersten Molaren und zweiten Molaren ist bei Hypodontie äußerst selten;24 Wenn diese Zähne fehlen, wird dies normalerweise in Verbindung mit schweren Formen der syndromen Oligodontie beobachtet.,

Kandidatengene

Wenn Gene für die Kontrolle der Zahnentwicklung so wichtig sind, was wissen wir über potenzielle Kandidaten innerhalb des menschlichen Genoms? Wie bei vielen Aspekten der Säugetierentwicklung ist die Maus zu einem der wichtigsten Modellorganismen für die Untersuchung dieser embryonalen Prozesse geworden, und eine Vielzahl von Genen, die für Mitglieder zahlreicher Proteinfamilien kodieren, werden während der Entwicklung des Mauszahns exprimiert.1,3,25 Gezielte Deletion in vielen solchen Genen in Knockout-Mäusen kann die Zahnbildung stören., Diese Daten haben einen Bezugspunkt bei der Suche nach Kandidatengenen geliefert, die eine Rolle in der Ätiologie menschlicher Formen der Hypodontie spielen können.26 Insbesondere zwei Gene, die Mitglieder von Transkriptionsfaktorfamilien kodieren, haben aufgrund ihrer Rolle bei der Entwicklung von murinen Zähnen beträchtliche Aufmerksamkeit erregt.,

Msx1 (Muscle segment homeobox) ist ein Mitglied einer ausgeprägten Unterfamilie von Homöobox-Genen, die in räumlich begrenzten Regionen des Kopfes während der frühen Entwicklung exprimiert wird und auf Regionen von kondensierendem embryonalem Bindegewebe oder Ektomesenchym im Zahnkeim lokalisiert27, 28 (Abb. 2). Darüber hinaus zeigt die Analyse von Mäusen, denen ein funktionelles Msx1-Gen fehlt, dass alle Zahnentwicklungsstillstände im Knospenstadium auftreten.29 Diese Befunde zeigen, dass Msx1 zumindest in der Maus essentiell für die normale Odontogenese ist., Pax9 kodiert für ein Mitglied einer anderen Transkriptionsfaktorproteinfamilie, die durch das Vorhandensein einer DNA-bindenden gepaarten Box-Domäne gekennzeichnet ist. Im Mausembryo wird Pax9 auch im prospektiven mesenchymalen Kompartiment der sich entwickelnden Zähne exprimiert (Abb. 2) und ist in späteren Stadien der Zahnentwicklung wesentlich; Mäuse mit gezielten Mutationen in Pax9 zeigen auch im Knospenstadium einen Zahnstillstand.31 Diese beiden Gene sind daher ausgezeichnete Kandidaten für menschliche Formen der Hypodontie und wurden in menschlichen Stammbäumen, die von nicht syndromendem Zahnverlust betroffen sind, intensiv untersucht.,

MSX1

Im Einklang mit dem Mausphänotyp wurden Mutationen im menschlichen MSX1-Gen mit familiärer Oligodontie12, 32 und bestimmten Formen syndromer Hypodontie assoziiert;33,34 Assoziationen mit der häufigeren Schneidezahn-prämolaren Form familiärer Oligodontie12,32 und hypodontie sind seltener.,7,35 Die Beziehung von MSX1 zur familiären Schneidezahn-prämolaren Hypodontie wurde ursprünglich in fünf finnischen Familien mit insgesamt 20 betroffenen Personen untersucht; Es wurde jedoch keine Verbindung festgestellt.7 Diese Befunde schlossen jedoch nicht aus, dass ein Defekt in MSX1 mit anderen Formen der Hypodontie assoziiert ist, und die Analyse einer Familie, die von Oligodontie betroffen ist, identifizierte einen ursächlichen Ort auf Chromosom 4p, wo sich das MSX1-Gen befindet.Die Sequenzanalyse zeigte eine Missense-Mutation innerhalb einer kritischen Region des MSX1-Proteins bei allen betroffenen Familienmitgliedern., Es wurde anschließend festgestellt, dass dieses Protein in vivo inaktiv ist, und die Haploinsuffizienz wurde als wahrscheinliche Ursache für den Phänotyp festgestellt.36 Eine Frameshift-Mutation in MSX1 wurde in einer Familie identifiziert, die eine nicht-syndrome Hypodontie mit Abwesenheit aller zweiten Prämolaren und Unterkiefer-Zentralschneidezähne zeigt.37 Weitere Studien haben auch eine Rolle für MSX1 in der Ätiologie einiger Formen der syndromen Hypodontie gezeigt., Eine holländische Familie, die verschiedene Kombinationen von Lippen -, Gaumenspalten und zahn-agenesie identifiziert wurden, mit einer nonsense-mutation im exon 133 und eine weitere nonsense-mutation gezeigt werden verantwortlich für Witkop-Syndrom (OMIM #189500), eine autosomal dominante form der ektodermale Dysplasie mit Nagel Dysplasie und variable Zahl der kongenital fehlenden bleibenden und/oder primären Zähne.,34

PAX9

Eine Reihe von Mutationen38,39,40,41,42,43 und Polymorphismen in der Upstream-Promotor-Region44 des humanen PAX9-Gens wurden in Verbindung mit variablen Formen der Oligodontie identifiziert, die insbesondere das molare Gebiss betreffen. Eine Familie mit Hypodontie der meisten permanenten Molaren und variabler Abwesenheit von zweiten Prämolaren und Unterkieferschneidezähnen wurde ursprünglich mit einer einzigen Baseneinfügung identifiziert, die eine Frame-Shift-Mutation und vorzeitige Beendigung des PAX9-Proteins erzeugte.,38 Signifikant verändert diese Mutation die Aminosäuresequenz innerhalb der hochkonservierten (gepaarten Box) Region des Gens und führt zu einer reduzierten DNA-Bindung des mutierten Proteins.45 Eine weitere Frame-Shift-Insertionsmutation außerhalb dieser Region kann jedoch auch Hypodontie hervorrufen.40 Weitere einzelne Basepair-Mutationen in PAX9 wurden seitdem in Verbindung mit molarer Hypodontie identifiziert, einschließlich Nonsense39 und Missense;41 zusätzlich zu einer großen 288-Basepair-Insertion.,41 Interessanterweise scheint die Entwicklung der Backenzähne zwar besonders empfindlich gegenüber Veränderungen der PAX9-Funktion zu sein, aber eine PAX9-Mutation wurde auch mit einer nicht familiären Form von Oligodontie in Verbindung gebracht, die dritte Molaren, Prämolaren und einige Schneidezähne betrifft.Die Haploinsuffizienz von PAX9 scheint die zugrunde liegende Ursache für die Hypodontie bei diesen betroffenen Stammbäumen zu sein, ein Befund, der durch die Identifizierung einer seltenen Vater-Tochter-Verwandtschaft, die von vollständiger primärer und permanenter molarer Hypodontie betroffen ist, mit einer Deletion einer Kopie ihres PAX9-Gens verstärkt wird.46

MSX1 und PAX9?,

Neben der Mutationsanalyse und der Identifizierung von Kandidatengenen versuchen Biologen nun, einige der molekularen Wechselwirkungen zu verstehen, die dem Versagen der Zahnentwicklung zugrunde liegen. Es gibt nun Hinweise darauf, dass PAX9 und MSX1 während der Odontogenese sowohl auf Gen-als auch auf Proteinebene interagieren. Hinweise auf diese Beziehung sind bei Mäusen vorhanden; Expression dieser Gene co-lokalisieren sich im sich entwickelnden Zahn (Abb., 2), Odontogenesestillstand im Knospenstadium in beiden Mausknochen29, 31 und dieser Phänotyp geht auch mit einer deutlichen Verringerung der Expression des Gens einher, das für knochenmorphogenetisches Protein 4 (Bmp4) in beiden Mauslinien kodiert. Bmp4 kodiert ein Signalmolekül mit einer Schlüsselrolle beim Übergang des Zahnkeims vom Knospen-zum Kappenstadium.28,47 Erste Hinweise auf eine Wechselwirkung beim Menschen stammten aus einer genetischen epidemiologischen Studie48 und wurden seitdem durch biochemische Analysen bestätigt; Säugetierpax9 kann eine physikalische Assoziation mit Msx1 bilden.,49 Diese Wechselwirkung hat die Form eines heterodimeren Proteinkomplexes, der die Fähigkeit von Pax9 verbessert, sowohl die Msx1-als auch die Bmp4-Genexpression während der Zahnentwicklung zu aktivieren. Es wurde auch gezeigt, dass die Simulation einer bekannten Pax9-Mutation nicht in der Lage ist, die Transkription dieser Zielgene zu aktivieren, obwohl immer noch eine physikalische Interaktion mit Msx1 auftritt.49

AXIN2

Die Identifizierung einer von autosomal dominanter Oligodontie betroffenen finnischen Familie mit vier Generationen hat in letzter Zeit einen eher unerwarteten weiteren Einblick in die Genetik des vererbten Zahnverlustes gegeben., Innerhalb dieser Familie wurde festgestellt, dass 11-Mitgliedern mindestens acht bleibende Zähne fehlten, und überraschenderweise deuteten weitere Untersuchungen dieses Stammbaums darauf hin, dass bei diesen von Oligodontie betroffenen Personen auch ein signifikantes Risiko für die Entwicklung einer kolorektalen Neoplasie bestand.Die Verknüpfungsanalyse dieses Stammbaums identifizierte eine Kandidatenregion auf Chromosom 17, die ungefähr 80 Gene enthielt, darunter ein Gen namens AXIN2 (Axis Inhibition Protein-2)., AXIN2 wurde aus mehreren Gründen als starkes Kandidatengen für diesen Zustand ausgewählt: seine Position innerhalb dieser bestimmten Chromosomenregion, eine zuvor identifizierte Assoziation mit kolorektalem Karzinom und die Tatsache, dass AXIN2 auch ein bekannter Regulator des Wnt-Signalwegs ist. Die Wnt-Familie von sezernierten Proteinen ist Teil einer großen Familie von Signalmolekülen, die während der Embryonalentwicklung eine weitreichende Rolle spielen und eine regional eingeschränkte Expression im Zahn zeigen.,51 Unterdrückung der Wnt-Signaltransduktion bei mutierten Mäusen oder Überexpression bei Kieferexplantaten vom Wildtyp können die Zahnentwicklung hemmen.52,53 Entscheidend war, dass bei der weiteren Sequenzanalyse alle betroffenen Familienmitglieder innerhalb dieses Stammbaums einen Nukleotidübergang innerhalb von Exon 7 von AXIN2 aufwiesen, der eine unsinnige Mutation und vorzeitige Beendigung des codierten Proteins verursachte.50 Seitdem wurden mehrere neuartige Polymorphismen oder Varianten von AXIN2 identifiziert, die, wenn sie vorhanden sind, auch ein erhöhtes Risiko für Zahnagenese für das Individuum mit sich bringen.54

Familiäre menschliche Hypodontie-ist es alles in den Genen?