Glucagon-Like Peptide-1
GLP-1 sowohl (7-37) und (7-36amide) molekulare Formen, ist befreit von proglucagon über posttranslationalen Verarbeitung und Sekretion von Darm-endokrine Zellen in einem Nährstoff-abhängigen Art und Weise. Obwohl enteroendokrine L-Zellen über die gesamte Länge des Gastrointestinaltrakts verteilt sind, finden sich die meisten L-Zellen im terminalen Ileum und im proximalen Dickdarm., Der rasche Anstieg des Plasma-GLP-1 nach Nahrungsaufnahme hat das Interesse an der Existenz einer proximal-distalen Schleife gefördert, wobei Nährstoffe, die in den Zwölffingerdarm und den proximalen Jejunum gelangen, endokrine und/oder neuronale Signale auslösen, die die GLP-1-Sekretion aus dem distalen Dünndarm aktivieren. Studien an Ratten haben GIP als eine mutmaßliche Komponente eines solchen Signalsystems identifiziert., Die spezifischen Signalmechanismen, die von Nährstoffen zur direkten und indirekten Stimulation der GLP-1-Sekretion beim Menschen genutzt werden, sind nicht vollständig verstanden, jedoch exprimieren L-Zellen eine große Anzahl von Nährstoffsensorrezeptoren, die eine direkte Stimulation der L-Zellsekretion ermöglichen.170 Das Biguanid Metformin verstärkt schnell die GLP-1-Sekretion bei Nagetieren und Menschen und reguliert Insel-Inkretin-Rezeptoren durch Mechanismen, die Peroxisom-Proliferator-aktiviertes Rezeptor-Alpha (Ppara) erfordern.,Die Einnahme von Fett fördert die Sekretion von Cholecystokinin und GLP-1 beim Menschen, und der Anstieg der Plasma-GLP-1-Spiegel wird durch gleichzeitige Verabreichung des Cholecystokinin-Rezeptors A abgeschafft Antagonist Dexloxiglumid.172
Die Regulation der GLP-1-Bioaktivität hängt in hohem Maße von der Geschwindigkeit des GLP-1-Abbaus und der Clearance ab. Sowohl GLP-1 als auch GLP-2 enthalten an Position 2 einen Alaninrest, wodurch diese Moleküle Substrate für die enzymatische Inaktivierung durch Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) bilden., DPP-4, das lokal im Darm proximal zu den Stellen der GLP-1-Synthese exprimiert wird, spaltet zirkulierendes GLP-1, um GLP-1 (9-37/9-36amid) zu ergeben.173 Obwohl GLP-1(9-37/9-36amid) eine schwache Bindungsaffinität für den GLP-1-Rezeptor aufweist und theoretisch ein zirkulierender Antagonist der GLP-1-Wirkung ist, hat die Infusion von GLP-1 (9-36amid) bescheidene insulinunabhängige Wirkungen auf die Glukosetoleranz und Insulinsekretion bei menschlichen Probanden.,174,175 Dennoch zirkuliert eine beträchtliche Menge der gesamten GLP-1-Immunreaktivität als GLP-1 (9-37/9-36amid), und Assays, die nicht zwischen intaktem GLP-1 und gespaltenem GLP-1 (9-37/9-36amid) unterscheiden, überschätzen die zirkulierenden Konzentrationen von bioaktivem GLP-1. Neuere Studien zeigen, dass die pharmakologische Verabreichung von GLP-1(9-36) oder seines Spaltprodukts GLP-1 (28-36) die Herzfunktion in präklinischen Studien steigert176,177 und hemmt die Glukoseproduktion in der Leber bei Nagetieren und fettleibigen Menschen, möglicherweise durch Aktionen, die auf Mitochondrien abzielen.,178
Aufgrund der schnellen DPP–4-vermittelten Inaktivierung von GLP-1 und der renalen Clearance ist die t½ des zirkulierenden intakten bioaktiven GLP-1 sehr kurz, im Allgemeinen weniger als 1 Minute. Diese Ergebnisse förderten die Bemühungen, potente langwirksame GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1R) zu entwickeln, die gegen DPP-4-vermittelte Inaktivierung resistent sind. Es wurden auch mehrere Inhibitoren des DPP-4-Enzyms entwickelt, die die Glukose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes senken.,
GLP-1 steuert die postprandiale glykämische Exkursion durch Stimulation der glukoseabhängigen Insulinsekretion und durch Hemmung der Glukagonsekretion und Magenentleerung (Abb. 34-2). GLP-1R-Agonisten regulieren auch das Wachstum und in geringerem Maße die Entwicklung der endokrinen Bauchspeicheldrüse bei Nagetieren.Die GLP-1-Rezeptoraktivierung fördert das Zellüberleben in β-Zellen über erhöhte cyclische AMP-Spiegel, was zu einer CREB-Aktivierung, einer verbesserten IRS-2-Aktivität und letztendlich zur Aktivierung von Akt führt., GLP-1 stimuliert auch die IGF-2-Sekretion, was das Zellüberleben verbessert und die β-Zell-Glukosekompetenz durch den IGF-1-Rezeptor fördert.Wie bei jungen Tieren erweitert die GLP-1-Rezeptoraktivierung die β-Zellmasse und fördert die Resistenz gegen β-Zellverletzungen, jedoch sind diese Wirkungen bei älteren Nagetieren vermindert oder fehlen. Physiologisch führt der Verlust der endogenen GLP-1-Rezeptor-Signalwirkung bei Glp1r–/– Mäusen zu Defekten bei der Bildung großer Inseln und einer erhöhten Anfälligkeit für apoptotische Verletzungen.,181 Obwohl die Begeisterung für die Erforschung der Verwendung von GLP-1R-Agonisten in Kombination mit Insulin zur Behandlung von Typ-1-Diabetes nach wie vor ungebrochen ist, bleibt eine solche Verwendung derzeit untersucht.
Die Hemmung der Magenentleerung macht einen signifikanten Teil der akuten glukosesenkenden Wirkung von GLP-1 aus, insbesondere bei Patienten mit Typ-1-Diabetes., Empfindungen von erhöhtem Sättigungsgefühl, Übelkeit und vermindertem Appetit sind nach der GLP-1-Infusion bei menschlichen Probanden häufig,während GLP-1 wahrscheinlich den Appetit sowohl durch zentrale Effekte auf die an der Fütterung beteiligten Kerne als auch in geringerem Maße durch periphere Effekte auf die Magenentleerung verringert. GLP-1 reduziert auch die intestinale Chylomikronsekretion bei Nagetieren und beim Menschen,183.184 Befunde,die bei menschlichen Diabetikern nach Verabreichung von GLP-1R-Agonisten oder DPP-4-Inhibitoren reproduziert wurden.,185
GLP-1 übt seine Wirkung über einen G–Protein-gekoppelten Rezeptor aus, der strukturell mit der Superfamilie Glucagon/Secretin-Rezeptor verwandt ist.186 GLP-1 wandelt sein Signal sowohl über zyklische AMP-als auch über calciumabhängige Wege um. Obwohl es sich um ein potenzielles Kandidat-Diabetes-Gen handelt, wurde der GLP-1-Rezeptor (GLP1R), der auf menschliches 6p21 lokalisiert ist, nicht mit der Verknüpfung mit Familien mit Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht. Ebenso wurden keine GLP1R-Mutationen bei Personen mit Diabetes identifiziert, noch wurden aktivierende Mutationen des GLP1R bei menschlichen Probanden beschrieben.,
Beweise für die Bedeutung von GLP-1 bei der Glukosekontrolle stammen aus Studien mit GLP-1-Antagonisten. Die Infusion von Exendin (9-39) in Ratten oder Menschen erhöht den Blutzucker in Verbindung mit einer relativen Abnahme des Insulinspiegels.187,188 In ähnlicher Weise erhöhte die Immunoneutralisierung der GLP-1-Aktivität sowohl die Fasten – als auch die mahlzeitbedingte glykämische Aktivität bei Pavianen.189 Darüber hinaus zeigen Glp1r – / – Mäuse eine Glukoseintoleranz mit Anomalien sowohl bei Fasten-als auch bei postprandialer Glykämie und subnormalen Spiegeln von glukosestimuliertem Insulin.190
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