Eine Theorie, die als „Hygienehypothese“ bekannt ist, legt nahe, dass das Fehlen einer frühen Exposition von Individuen in westlichen Kulturen gegenüber mikrobiellen Infektionen zu einer Zunahme von Allergien und Autoimmunerkrankungen führt. Eine neuere Erweiterung dieser Theorie, die“ alte Freunde-Hypothese“, schlägt vor, dass jene Organismen mit dem größten Einfluss auf die Entwicklung unserer Immunität wahrscheinlich seit Jahrhunderten bei uns existieren und sich weiterentwickelt haben., Mit Aufzeichnungen von Helminth-Ei-Überresten in menschlichen Fäkalien aus dem Jahr 4100 v. Chr. scheint es sicher zu sagen, dass diese winzigen parasitären Würmer als einige dieser „alten Freunde“ gelten können.“Chronische Infektionen mit vielen vom Boden übertragenen Helminthen wie Hakenwürmern und Peitschenwürmern können zu Wachstumsstörungen, Unterernährung und Anämie führen. In den letzten zehn Jahren wurden weltweit große Anstrengungen unternommen, um bodenübertragene Helmintheninfektionen durch verbesserte Hygiene und Verabreichung regelmäßiger Entwurmungs-Behandlungen in endemischen Regionen zu beseitigen., Es besteht kein Zweifel, dass eine erfolgreiche Beseitigung von Helmintheninfektionen der Gesundheit und dem Wohlbefinden derjenigen mit dem höchsten Risiko einer chronischen Infektion zugute kommt, aber es scheint, dass die Mensch-Helminth-Beziehung etwas komplizierter ist als zunächst angenommen. Tatsächlich fiel die Abnahme der Helminthenexposition aufgrund erhöhter Hygiene und des Zugangs zu Trinkwasser mit einem Anstieg von Asthma und anderen Allergien sowie mit Autoimmunerkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) und Typ-I-Diabetes zusammen., Es wurde gezeigt, dass die Clearance von Helmintheninfektionen durch sorgfältige Entwurmungsbemühungen eine Unterdrückung der Immunantwort auslöst, was sowohl zu stärkeren antihelminthischen Reaktionen als auch zu einer verbesserten Sensibilisierung für Hautallergene wie Hausstaubmilben führt.
Durch die Untersuchung der Täter selbst hat ein wachsendes Forschungsteam begonnen, einen potenziellen Nutzen der Helminthenexposition bei der Entwicklung gesunder, ausgewogener menschlicher Immunantworten aufzudecken., Obwohl sie Immunreaktionen von infizierten Personen stimulieren, verwenden Helminthen auch verschiedene Mechanismen, um zu verhindern, dass sich die schützende Immunität des Wirts vollständig entwickelt. Diese Taktiken, Immunhinterziehung genannt, helfen, das Überleben des Parasiten in seinem menschlichen Wirt sicherzustellen. Es wird jedoch deutlich, dass diese Immunsuppression auch dazu beigetragen hat, Autoimmunreaktionen in unserem Körper zu kontrollieren und zu verhindern, dass wir zu stark auf bestimmte Umweltallergene reagieren., Die Identifizierung von Mechanismen der Helminth-Immunabwehr kann Forschern helfen, ihre potenziellen therapeutischen Eigenschaften dieser Parasiten zu nutzen.
Allergien und Autoimmunität: Auspacken des helminthischen Rucksacks
Wenn wir die Seite des Wurms besser verstehen, können wir die vorteilhaften Eigenschaften von Helminthen nutzen, da wir gleichzeitig die globale Belastung durch Helmintheninfektionen beseitigen. Helmintheninfektionen induzieren eine Vielzahl von Wirtsreaktionen, einschließlich der Verzerrung der Immunantwort, um Wurm-günstige Bedingungen zu fördern und das Immunsystem zu unterdrücken., Eine Möglichkeit, das Immunsystem von Helmintheninfektionen potenziell ohne die negativen Folgen einer Infektion zu erhalten, besteht darin, einige der Werkzeuge zu verwenden, mit denen Parasiten Immunantworten positiv unterdrücken. Derzeit werden Anstrengungen unternommen, um die potenziell therapeutischen Eigenschaften einiger der am meisten untersuchten Helminthen zu untersuchen. Nachfolgend finden Sie einige Beispiele für Helminthenforschung, die zu möglichen therapeutischen Durchbrüchen geführt haben.
Schistosoma mansoni
Schistosoma sind wasserbasierte Helminthen (Abb. 1) das kann Leber -, Blasen-oder Nierenschäden verursachen, aber S., die Mansoni-Infektion wurde auch mit reduzierten Asthmasymptomen beim Menschen, der Vorbeugung von Diabetes bei Mäusen und der Verzögerung der Symptome in einem Mäusemodell vom Typ Multiple Sklerose in Verbindung gebracht. Viele Studien von S. mansoni haben die wichtige Rolle gezeigt, die die Eier dieses Erregers bei der Modulation der Immunantworten während der Infektion spielen.
S. mansoni durchquert einen komplizierten Weg durch den menschlichen Körper (Abb. 1)., Nachdem erwachsene Würmer Eier in den Blutgefäßen ihrer infizierten Wirte abgelagert haben, dringen die Eier in den Darm ein, indem sie in die Darmbarriere eindringen, um sie letztendlich in die Umwelt freizusetzen. Diese Eier könnten ohne erzwungene Hilfe der hilfreichen Immunantworten ihres Wirts nicht erfolgreich in das Darmlumen wandern. Eine grobe Mischung von Produkten, die aus Schistosom-Eiern freigesetzt werden, die als lösliche Eiantigene (SEA) bekannt sind, drückt T-Zellen des Immunsystems des Wirts stark auf eine T-Helferzelle 2 (Th2)* – Reaktion., Die Steuerung der Immunantwort schützt nicht nur den Wurm, sondern schützt auch den Wirt vor einer potenziell schädlichen Th1-vermittelten Entzündungsreaktion. Mithilfe eines Mausmodells der S. mansoni-Infektion entdeckten die Forscher die entscheidende Rolle, die das von Th2 produzierte Zytokin Interleukin 4 (IL-4) beim Überleben infizierter Mäuse spielt. Diese und andere S. mansoni-induzierte Immunantworten helfen, den Wirt am Leben zu halten, während das Ei sicher durch sein System geht.
Neuere Forschungen haben genau untersucht, welche Komponenten in der Meeresproteinmischung dazu beitragen, diese Reaktionen zu verzerren. Ein bestimmtes antigen, das S., mansoni glykoprotein Omega-1, stark beeinflusst Host Immunantworten. Mäuse, denen nur das Omega-1-Protein injiziert wurde, erzeugten starke Th2-Reaktionen, ähnlich denen, die mit SEA injiziert wurden.
Eine laufende klinische Studie konzentriert sich auf die Erforschung der schützenden Wirkungen des S. mansoni-Enzyms, 28-kDa-Glutathion-S-Transferase (P28GST), auf Morbus Crohn beim Menschen. P28GST reduziert Entzündungen in Colitis-Modellen bei Ratten und Mäusen durch Unterdrückung entzündlicher Zytokinreaktionen im Dickdarm behandelter Tiere. Eine separate Schistosoma-Spezies, S., hämatobium wurde mit der Entwicklung von Blasenkrebs in Verbindung gebracht, aber diese Studie stützt sich überhaupt nicht auf eine Helmintheninfektion, was das Interesse an den Ergebnissen dieser klinischen Studie erhöht.
Hakenwürmer
Menschliche Hakenwürmer, zu denen die Nematoden Necator americanus und Ancylostoma duodenale gehören, sind bodenübertragene Helminthen (Abb. 2), deren Eier von infizierten Individuen durch ihren Kot weitergegeben werden. Eine Hakenwurminfektion kann zu Anämie und Proteinmangel führen, was bei chronisch infizierten Kindern zu einer Beeinträchtigung der körperlichen und geistigen Entwicklung führen kann., Studien am Menschen haben jedoch auch Assoziationen zwischen einer Infektion mit N. americanus und reduzierten Hausstaubmilbenallergien bei Kindern und reduziertem asthmabedingtem Keuchen ergeben.
Ähnlich wie bei S. mansoni ist ein Faktor, der zur Hookwork-Immunregulation beiträgt, eine Mischung aus Proteinen und anderen Faktoren, die als ausscheidungs – /sekretorische Produkte bekannt sind. Hookworm ES-Produkte induzieren die Produktion des Th2-Zytokins IL-4 zusammen mit dem entzündungshemmenden Zytokin IL-10., Die Forscher zeigten, dass ES-Produkte des Hunde-Hakenwurms Ancylostoma caninum sogar allergische Reaktionen in einem Mausmodell von Asthma verhindern konnten, was teilweise auf die Induktion der Th2-Zytokine IL-5 und IL-13 zurückzuführen war.
Unter diesen Ergebnissen einen Schritt weiter, zeigten die Forscher, dass ein bestimmtes Protein aus der Mischung, AIP-2, erzeugt die Mehrheit der Schutzreaktionen bei Mäusen, und sogar reduziert menschliche Immunzellen Reaktionen auf Hausstaubmilben in vitro., In einer separaten Studie mit einem Mausmodell der Kolitis untersuchten die Autoren die immunsuppressiven Fähigkeiten von extrazellulären Vesikeln (EV), die ein Bruchteil der ES-Produkte sind, aus dem Nagetier Hakenwurm, Nippostrongylus brasiliensis. Diese Studie berichtete, dass die Behandlung von Mäusen mit EVs starke IL-10-Reaktionen induzierte und entzündliche Zytokinreaktionen unterdrückte.
Studien am Menschen, in denen Individuen mit N. americanus Larven infiziert wurden, hatten variable Erfolg., Eine kleine Studie an Erwachsenen mit der Autoimmunerkrankung Zöliakie zeigte verminderte Spiegel des entzündlichen T-Zell-Zytokins, Interferon-Gamma (IFNy) in den Eingeweiden der Teilnehmer nach Infektion mit N. americanus. Darüber hinaus konnten die meisten der Eingeschriebenen im Laufe der Zeit nach der Infektion höheren Mengen an Pasta Herausforderung standhalten. Trotz Untersuchungen, die auf eine Korrelation zwischen N. americanus und reduzierten Asthmasymptomen hindeuten, haben klinische Studien noch keine positive Wirkung von N. americanus-Larven auf Asthma gezeigt.,
Entdecken Sie den Neuen Wert in unseren „Alten Freunden“
Entwicklung der Helminthen mit den Menschen ausgestattet hat, viele dieser Parasiten, die mit allen notwendigen Werkzeugen für eine erfolgreiche weit verbreitete Infektion, von unserem Körper, ohne die weit verbreitete Tod aufgrund von Infektionen. Viele dieser Werkzeuge funktionieren, indem sie entzündliche Immunantworten verzerren oder unterdrücken, die für sich selbst und unseren eigenen Körper schädlich sein können, wenn sie zu stark sind., Zur Unterstützung der Hypothese der“ alten Freunde “ haben Beobachtungen in Studien am Menschen und in Tiermodellen die potenziell wichtige Rolle aufgedeckt, die die helminthengesteuerte Unterdrückung unserer Immunantworten bei der Verhinderung oder Verringerung unserer Entwicklung von Allergien und Autoimmunerkrankungen gespielt hat. Chronische und wiederkehrende Infektionen in Regionen, in denen diese Helminthen endemisch sind, führen jedoch häufig zu schädlichen Auswirkungen auf die Gesundheit, insbesondere bei Kindern, wodurch die Bedeutung starker Entwurmungskampagnen und Impfstoffbemühungen in diesen Bereichen hervorgehoben wird.,
Mehrere klinische Studien sind in unterschiedlichen Stadien der Fertigstellung der Untersuchung der therapeutischen Eigenschaften von nicht nur Hakenwürmer und Schistosoma mansoni Produkte, sondern auch Helminthenprodukte wie Eier aus dem Boden übertragenen Schweinepeitschenwurm, Trichuris suis. Darüber hinaus arbeiten Wissenschaftler ständig daran, herauszufinden, welche spezifischen Faktoren, die von diesen Würmern produziert werden, die schützendsten Eigenschaften haben, was möglicherweise die Notwendigkeit der Helmintheninfektion beseitigen könnte., Durch diese kombinierten Bemühungen können wir möglicherweise eine Zukunft sehen, in der Störungen wie entzündliche Darmerkrankungen, Multiple Sklerose und Typ-I-Diabetes mit den Werkzeugen unserer alten Freunde behandelt und/oder verhindert werden können, während chronische Helmintheninfektionen der Vergangenheit angehören.
* Th1-und Th2-Zellen sind 2 Subtypen von Helfer-T-Zellen des adaptiven Immunsystems, die teilweise als Reaktion auf Antigene induziert werden, die naiven T-Zellen präsentiert werden., Sehr grob gesagt werden Th1-Zellen als Reaktion auf intrazelluläre Pathogene erzeugt und produzieren Zytokine, die infizierten Zellen helfen, Infektionen über die Entzündungsreaktion und die zytotoxische T-Zell-Aktivität zu beseitigen. Th2-Zellen werden als Reaktion auf extrazelluläre Pathogene erzeugt und produzieren Zytokine, die die Antikörperproduktion unterstützen, um Krankheitserreger wie Helminthen zu beschichten. Th1-Zellen können die Th2-Zytokinproduktion hemmen, während Th2-Zellen die naive T-Zelldifferenzierung zu Th1-Zellen hemmen.
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