Abstract
Zweck. Bewertung der Wirksamkeit der Kollagenvernetzung (CXL) ein Jahr nach der Behandlung von Keratokonus im Vergleich zu keiner Behandlung durch Zusammenfassung randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) unter Verwendung einer systematischen Überprüfung. Methoden. Studien, die die Auswahlkriterien erfüllten, wurden qualitätsbewertet, und die Daten wurden von zwei unabhängigen Autoren extrahiert., Die Ergebnisparameter umfassten maximale Keratometrie (), Hornhautdicke an der dünnsten Stelle, beste brillenkorrigierte Sehschärfe (BSCVA), unkorrigierte Sehschärfe (UCVA), sphärische äquivalente (SE) Refraktion und zylindrische Refraktion ein Jahr nach CXL. Wir haben die Änderungen der obigen Parameter mit der Kontrollgruppe verglichen. Suchergebnisse. Wir haben fünf RCTs mit 289 Augen identifiziert, die die Zulassungskriterien für diese systematische Überprüfung erfüllt haben. Die Veränderungen in der BSCVA vom Ausgangswert bis zu einem Jahr zeigten einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen., Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen für Veränderungen der Hornhautdicke und der zylindrischen Refraktion. Wir haben keine Metaanalyse in , UCVA und SE-Refraktion durchgeführt, da ihre Werte größer als 50% waren. Rückschlüsse. Laut der systematischen Überprüfung kann CXL unter bestimmten Bedingungen das Fortschreiten des Keratokonus für ein Jahr wirksam stoppen, obwohl die Beweise aufgrund der signifikanten Heterogenität und des Mangels an RCTs begrenzt sind.
1., Einführung
Keratokonus ist als bilaterale, nicht entzündliche, progressive Hornhauteektasie gekennzeichnet . Es führt zu Hornhautverdünnung und-protrusion, progressiver Kurzsichtigkeit und unregelmäßigem Astigmatismus. Obwohl nur 26,8% der Patienten mit Keratokonus zur visuellen Genesung eine Hornhauttransplantation benötigen, bleibt Keratokonus die häufigste Indikation für eine Hornhauttransplantation .
Hornhaut-Kollagen-cross-linking (CXL) wurde zum ersten mal von Wollensak et al. als vielversprechende Technik, um das Fortschreiten des Keratokonus zu verlangsamen oder zu stoppen ., In CXL wird Riboflavin (Vitamin B2) in Verbindung mit Vitamin A (UVA, 365 nm) verabreicht. Die Wechselwirkung von Riboflavin und UVA führt zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, was zur Bildung zusätzlicher kovalenter Bindungen zwischen Kollagenmolekülen führt, was zu einer biomechanischen Versteifung der Hornhaut führt . Da die erste klinische Studie von Wollensak et al. veröffentlicht wurde. es wurden immer mehr veröffentlichte Studien veröffentlicht, in denen über die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung bei der Verlangsamung oder Beendigung des Fortschreitens des Keratokonus berichtet wurde., CXL erhielt 2016 in den USA die Zulassung der Food and Drug Administration . Frühere Studien sind jedoch durch das Fehlen einer Kontrollgruppe und relativ kurzfristiges Follow-up begrenzt, insbesondere unter Berücksichtigung der inhärenten Variabilität im Verlauf des Keratokonus und der begrenzten Reproduzierbarkeit der Messung der Ergebnisparameter . Mehrere Studien zur erfolgreichen Behandlung von Keratokonus mit CXL wurden durchgeführt und als randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) veröffentlicht., Frühere Metaanalysen und eine Cochrane-Überprüfung aller veröffentlichten RCTs von CXL zur Behandlung von Keratokonus versuchten, die Wirksamkeit von CXL als Behandlung zur Stabilisierung von Keratokonus zu überprüfen; die Metaanalyse von Li et al. inklusive einer kurzfristigen RCT mit einem Follow-up von drei Monaten postoperativ, und die Cochrane Review kam zu nicht schlüssigen Ergebnissen aufgrund der geringen Qualität der Evidenz und kleinen Stichprobengrößen von RCTs, die bis August 2014 durchgeführt wurden . Li et al. berechnete die Ergebnisse, ohne den postoperativen Zeitraum anzupassen, und sie verwendeten zwei Studien von denselben Autoren, nämlich Wittig-Silva., Sykakis et al. überprüfte drei RCTs, um festzustellen, ob es Hinweise darauf gibt, dass CXL eine wirksame Behandlung ist, verglichen mit keiner Behandlung, um das Fortschreiten des Keratokonus zu stoppen. Ihre Cochrane-Überprüfung konnte jedoch aufgrund der geringen Anzahl von RCTs keine quantitative Synthese der Beweise durchführen. Die beiden anderen meta-Analysen und vergleichende Retrospektive Studien, die möglicherweise nicht über die Beweise . Unsere Hypothese ist, dass CXL das Fortschreiten des Keratokonus für langfristige Follow-ups wirksam stoppen kann., Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von CXL ein Jahr nach der Behandlung von Keratokonus im Vergleich zu keiner Behandlung durch eine systematische Überprüfung der Literatur zu bewerten.
2. Materialien und Methoden
2.1. Studienauswahl
Zwei Gutachter durchsuchten die Datenbanken MEDLINE, EMBASE und Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) vom 1.Januar 2003 bis 31. Unsere Suche wurde am 1. Januar 2016 durchgeführt., Der erste veröffentlichte Versuchsbericht zur Bewertung der Wirkung von CXL bei Patienten mit Keratokonus wurde 2003 veröffentlicht ; Daher haben wir 2003 als Ausgangspunkt für die Literaturrecherche verwendet. Die Schlüsselwörter in unserer Suchstrategie sind „Corneal Cross-linking“, „corneal Collagen cross-Linking“, „Collagen Cross-linkage“und “ Keratoconus“. Zwei Rezensenten überprüften die Titel und Abstracts der Suchergebnisse und holten Volltextartikel ab, wenn der Titel oder die Zusammenfassung die Zulassungskriterien für diese Überprüfung zu erfüllen schien.
2.2., Studieneinschluss-und Ausschlusskriterien
Studien wurden einbezogen, wenn sie die Diagnose eines progressiven Keratokonus diskutierten (Amsler-Krumeich Klasse I und III) . Wir definierten das Fortschreiten des Keratokonus als eine Zunahme von mindestens 0,75 Dioptrien (D) in der steilsten Keratometrie, eine Verschlechterung der Sehschärfe und eine Zunahme von 0,75 D oder mehr in der Manifestation in den vorangegangenen 12 Monaten. Wir schlossen Studien ein, die eine einjährige minimale Nachbeobachtungszeit hatten und dem Dresdner Protokoll für CXL folgten. Als die gleiche Studie durch ein Screening erstellt wurde, verwendeten wir den neuesten Testbericht., Nur Studien, einschließlich der menschlichen Forschung Teilnehmer und veröffentlichte in der englischen Sprache enthalten waren. Wir schlossen Studien aus, die Patienten mit einer Vorgeschichte von Hornhautoperationen und Hornhautpachymetrie von weniger als 300 mm einschlossen. Artikel über Hornhautkollagenvernetzung in Kombination mit anderen Behandlungen, wie topographisch geführte photorefraktive Keratektomie oder intrastromale Hornhautringsegmente, wurden ausgeschlossen. Wir schlossen auch Kohortenstudien, Fall-Kontroll-Studien und Studien aus, die keine Zufallsmethode verwendeten, um Teilnehmer prospektiv zwei Gruppen zuzuweisen.,
Wir schlossen Studien ein, in denen CXL mit kontralateralen Augen ohne Behandlung oder Augen von verschiedenen Keratokonus-Patienten verglichen wurde. Augen, die Riboflavin-ophthalmische Lösung allein als Scheinkontrolle erhielten, wurden ausgeschlossen. Alle Artikel, die wir gefunden haben, wurden sorgfältig überprüft, um diejenigen auszuwählen, die vor und nach der Operation ursprüngliche klinische Daten gemeldet haben. Daten aus zuvor gemeldeten Fällen, die in verschiedenen Artikeln enthalten waren, wurden weggelassen, um eine Vervielfältigung der Daten zu vermeiden.
2.3., Bewertung des Bias-Risikos in eingeschlossenen Studien
Zwei Review-Autoren bewerteten das Bias-Risiko der eingeschlossenen Studien unabhängig voneinander gemäß dem Cochrane-Handbuch für systematische Überprüfungen von Interventionen unter Verwendung der folgenden Parameter: Angemessenheit der Sequenzgenerierung; Zuordnungsverhüllung; Blendung von Teilnehmern, Personal und Ergebnisbewertern; unvollständige Ergebnisdaten; und selektive Ergebnisberichterstattung. Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst.
2.4.,nest Punkt mit Ultraschall Pachymetrie(iii)Beste brillenkorrigierte Sehschärfe (BSCVA): die Sehschärfe korrigiert durch nur Gläser(iv)Unkorrigierte Sehschärfe (UCVA): die Sehschärfe ohne Korrektur
Unsere sekundären Ergebnisse waren die folgenden:(i)Sphärische Äquivalent (SE) Refraktion: die manifeste subjektive Refraktion der SE(ii)Zylindrische Refraktion: die manifeste subjektive Refraktion des Zylinders
Best-korrigierte Sehschärfe mit einer Kontaktlinse wurde in diese Analyse aufgenommen, weil die die Beurteilung der Sehschärfe war in den meisten früheren Studien auf BSCVA oder UCVA beschränkt.,
2.5. Datenextraktion
Zwei Gutachter extrahierten unabhängig voneinander Daten aus den enthaltenen Versuchen in standardisierter Form. Wir erhoben die oben genannten Ergebnisse der Maßnahmen und die Einzelheiten der Interventionen, wie z.B. Einstellung, die sample-Größe, Alter, Mittelwert baseline , control design, und follow-up-Periode. Wir haben die unveröffentlichten Daten von den entsprechenden Autoren der einzelnen Versuche per E-Mail angefordert und sechs Monate auf deren Antworten gewartet.
2.6., Bewertung der Heterogenität
Wir planten, die Heterogenität zu bewerten, indem wir die klinische und methodische Vielfalt der eingeschlossenen Studien untersuchten und die Waldflächen-und I2-Statistiken untersuchten, wie im Cochrane-Handbuch für systematische Überprüfungen von Interventionen beschrieben .
2.7. Daten Synthese und Statistische Analyse
Wir untersuchten die studie eigenschaften und I2 statistik wie oben beschrieben. Wir haben keine Metaanalyse durchgeführt, wenn es eine signifikante Heterogenität gab. Ein I2-Wert von mehr als 50% wurde als Beweis für eine signifikante Heterogenität angesehen.,
Für Vergleiche, bei denen es angebracht war, eine Metaanalyse durchzuführen, berechneten wir gewichtete mittlere Unterschiede und 95% Konfidenzintervalle (CIs). Wir verwendeten ein Fixed-Effect-Modell, wenn es drei oder weniger Studien gab, und ein Random-Effects-Modell, wenn mehr Studien verfügbar waren. Die statistischen option verwendet für diese Analyse wurde die gewichtete mittlere Differenz zum Vergleich meine änderungen ± Standardabweichung Werte für die einzelnen parameter von der Grundlinie auf ein-Jahres-follow-up zwischen der Studie und der Kontrollgruppe. Alle statistischen Analysen wurden mit RevMan Software (Version 5.,2, Information Management Systems Group, Cochrane Collaboration).
3. Ergebnisse
3.1. Ergebnisse der Suche
Es gab 1073 Artikel, die für die Suchbegriffe relevant waren. Nach dem Screening von Titeln und Abstracts haben wir 993 Studien ausgeschlossen. Von den 80 Publikationen, die ursprünglich als potenziell relevant angesehen wurden, haben wir 75 Studien ausgeschlossen, weil sie die vordefinierten Einschlusskriterien nicht erfüllten (Abbildung 1). Fünf prospektive RCTs mit 289 Augen wurden in diese systematische Überprüfung einbezogen ., In derselben Studie haben wir sieben Publikationen ausgeschlossen, die sich aus sechs Studien von Greenstein et al.zusammensetzten. und durch eine Wittig-Silva et al. Wir erhielten die primären und sekundären Ergebnisse Daten bei einem Jahr Follow-up als unveröffentlichte Informationen von O ‚ Brart et al. und Lang et al. . Daten zu unseren primären und sekundären Ergebnissen waren in den Papieren von Greenstein et al. , Wittig-Silva et al. und Seyedian et al.
3.2., Merkmale der eingeschlossenen Studien
Tabelle 1 zeigt die Hauptmerkmale der eingeschlossenen Studien. Drei der fünf Studien waren Studien, die das kontralaterale Auge als Kontrolle verwendeten; Das kontralaterale Auge wurde auf das Fortschreiten des Keratokonus abgestimmt, und Alter und Geschlecht waren nicht erforderlich. Zwei Studien verwendeten zwei verschiedene Populationen, die Gruppen für Alter und Progression von Keratokonus übereinstimmten. Keine Beschreibung des mittleren Alters war in dem Papier von Greenstein et al.,
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3.3. Primäre Outcomes
Daten gemeldet wurden, die von allen fünf eingeschlossenen Studien (Abbildung 2). Alle fünf Studien zeigten eine Reduktion in einem Jahr. Zwei Studien waren statistisch geringfügig signifikant, während die anderen drei CXL bevorzugten. Wir haben keine Metaanalyse durchgeführt, da I2 81% betrug.,
Die dünnsten Daten zur Hornhautdicke wurden von drei der fünf Studien gemeldet, die sich für die Aufnahme in unsere Studie qualifizierten (Abbildung 3). Wir beobachteten Hinweise auf keine signifikante statistische Heterogenität, wie durch einen I2 von 35% angegeben., Die dünnsten Hornhautdicken Waldparzellen zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Veränderung nach einjähriger Nachbeobachtung zwischen den beiden Gruppen (gewichtete mittlere Differenz = 1,46; 95% CI, -2,27 bis 5,68; p = 0,50). Wittig-Silva et al. berichtete, dass die Dicke an der dünnsten Stelle nach der CXL-Behandlung nach 12 Monaten keinen signifikanten Unterschied in den Augen zeigte, während ihr Wert in den Kontrollaugen abnahm. Im Gegensatz, O’Brart et al. berichtet, dass der dünnste Punkt sowohl in Post-CXL-als auch in Kontrollaugen stationär blieb., Daher ist umstritten, ob eine Änderung des dünnsten Punktes nach CXL im Keratokonus auftritt.
BSCVA wurden von vier von fünf Studien berichtet, die für die Aufnahme in unsere Studie qualifiziert waren (Abbildung 4). Wir fanden Beweise keine signifikante statistische Heterogenität, wie angegeben von einem I2 von 0%. Die Veränderung der BSCVA zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen der CXL und den Kontrollgruppen basierend auf unserer Datensynthese von vier RCTs während des einjährigen Beobachtungszeitraums, da die gewichtete mittlere Differenz im Wert -0,09 betrug (CI, -0,14 bis -0,04; p = 0,0005). Das Ergebnis zeigte, dass CXL für BSCVA bevorzugt wurde., Der Wert scheint jedoch nicht zu klinisch sinnvoll zu sein, da er kleiner als eine Linie in einem Augendiagramm ist und innerhalb der typischen Test-Retest-Variabilität liegt. UCVA wurden von drei von fünf Studien berichtet, die für die Aufnahme in unsere Studie qualifiziert waren (Abbildung 5). Wir haben keine Metaanalyse durchgeführt, da I2 57% betrug. Obwohl die CXL-Behandlung die Sehschärfe nicht verbessern soll, können die induzierten Veränderungen der Hornhauttopographie sekundär zu einer solchen Verbesserung führen. Zu den jüngsten Studien mit 12-Monats-follow-up-Daten, O’Brart et al., berichtet, dass BSCVA um zwei Linien in sechs (43%) Augen und um eine Linie in sechs (20%) Augen zugenommen hat. Wir gehen davon aus, dass die Ergebnisse dieser Analyse von CXL die Wirksamkeit dieser Behandlung bei progressivem Keratokonus mit einer Verbesserung der BSCVA 12 Monate nach CXL weiterhin unterstützen.
3.4. Sekundäre Ergebnisse
Die SE-Refraktionsdaten wurden von drei der fünf Studien berichtet, die sich für die Aufnahme in unsere Studie qualifizierten (Abbildung 6)., Wir haben keine Metaanalyse durchgeführt, da I2 66% betrug. Die zylindrischen Brechungsdaten wurden von vier der fünf Studien berichtet, die sich für die Aufnahme in unsere Studie qualifizierten (Abbildung 7). Wir beobachteten Hinweise auf keine signifikante statistische Heterogenität, wie durch eine I2 von 46% angegeben. Die zylindrischen Brechungswaldparzellen zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Veränderung nach einjähriger Nachbeobachtung zwischen den beiden Gruppen (gewichtete mittlere Differenz = -0,25; 95% CI, -0,76 bis 0,26; p = 0,34)., Eine ähnliche Überprüfung wurde kürzlich veröffentlicht, was darauf hindeutete, dass gut durchgeführte langfristige RCTs und Verfeinerungen in Techniken noch erforderlich waren, um den potenziellen Nutzen von CXL bei der Verlangsamung oder Umkehrung des Fortschreitens des Keratokonus zu untersuchen.
3.5. Qualität der Evidenz
Das Risiko für bias in den eingeschlossenen Studien ist in Tabelle 2 zusammengefasst. Es wurden keine Meinungsverschiedenheiten zwischen den beiden Gutachtern beobachtet., Die meisten Studien lieferten nicht genügend Informationen, um festzustellen, ob die Blind Outcome Assessment und die selektive Berichterstattung angemessen waren. In Bezug auf das Bias-Risiko bestand zwar in allen fünf Studien ein geringes Bias-Risiko für die Sequenzgenerierung und-zuweisung, In den Studien bestand jedoch ein hohes Bias-Risiko für die Blendung von Studienteilnehmern und-personal. Die Maskierung der Ermittler, die die postoperativen Daten sammelten, war für drei der fünf Versuche unklar. Ein Versuch (Wittig-Silva 2014) hatte ein relativ hohes Abriebrisiko .,/td>
Wir haben die Heterogenität anhand der I2-Statistik bewertet. , UCVA – und SE-Refraktionswaldparzellen hatten I2-Werte von mehr als 50%, die als statistisch signifikante Heterogenität angesehen werden. Wir gehen davon aus, dass diese potenziellen Unterschiede zwischen den Studien auf die Kontrollgruppe in jedem RCT zurückzuführen sein können. Drei Studien verwendeten das andere Auge desselben Patienten wie die Kontrolle, aber zwei verwendeten verschiedene Patienten., Die Unterschiede in den Basismerkmalen der eingeschlossenen Patienten können sich auch auf die Heterogenität dieser Studien auswirken. Wir fanden große Unterschiede in der mittleren Grundlinie zwischen den eingeschlossenen Studien.
4. Diskussion
Diese systematische Überprüfung weist mehrere Einschränkungen auf, die bei der Betrachtung ihrer Ergebnisse berücksichtigt werden sollten. Erstens geben die geringe Anzahl von Fällen pro Versuch und die Gesamtzahl der Fälle in dieser systematischen Überprüfung diesen Analysen eine geringe Leistung., Dennoch liefert diese Überprüfung leistungsfähigere Beweise als die einzelnen Berichte allein, und wir sind uns keiner anderen ähnlichen systematischen Überprüfungen bewusst. Zweitens konnten wir nur Daten aus veröffentlichten Artikeln einbeziehen, und Verzerrungen könnten eingeführt werden, wenn Studien mit kleinen oder unterschiedlichen Auswirkungen existieren, aber nicht veröffentlicht wurden. Drittens verwendeten einige RCTs in unserer systematischen Überprüfung das andere Auge desselben Patienten wie die Kontrolle, was möglicherweise nicht angemessen ist, da der Keratokonus asymmetrisch ist und es Unterschiede zwischen den Augen eines Individuums geben kann. Jain et al., überprüfte die geeigneten Methoden der Kontrollaugen im RCT-Design. Es gab jedoch nur zwei RCTs, die verschiedene Patienten als Kontrollen verwendeten. Weitere RCTs mit verschiedenen Patienten als Kontrollen sind erforderlich, um die vorliegenden Ergebnisse zu bestätigen. Viertens haben wir die minimale Keratometrie und den Augeninnendruck nicht bewertet. Eine frühere Metaanalyse von RCTs ergab, dass es einen signifikanten Unterschied in der Änderung der minimalen Keratometrie zwischen CXL und Kontrollgruppen gab, jedoch nicht im Augeninnendruck ., Diese beiden Parameter sind für die Bewertung von CXL als Behandlung von Keratokonus möglicherweise nicht kritisch.
Wir konnten die gewichtete mittlere Differenz in einigen Parametern berechnen, wie z. B. dünnste Hornhautdicke, BSCVA und zylindrische Brechung, da ihre I2-Werte weniger als 50% betrugen. I2 ist ein Maß für Heterogenität. Obwohl 50% beliebig sein könnten, wurde es häufig als Grenzwert bei der Beurteilung einer höheren Heterogenität verwendet . Eine höhere Heterogenität könnte auf Unterschiede im Studiendesign, in der Methodik und in den tatsächlichen Auswirkungen zurückzuführen sein., Die möglichen Quellen der Heterogenität sollten weiter untersucht werden, um die Ergebnisse der systematischen Überprüfung besser zu interpretieren.
Diese systematische überprüfung zeigte, dass alle Studien zeigten eine Reduktion in der ein-Jahres-Beobachtungszeitraum. Die Metaanalyse von Li et al. zeigte, dass die Veränderungen in und BSCVA bei Patienten, die sich CXL unterziehen, im Vergleich zu Kontrollen signifikant waren. Ihre Analyse umfasste jedoch einen dreimonatigen Follow-up-RCT und beschränkte sich auf 2014 veröffentlichte Studien. Wir haben unsere Bewertung um weitere zwei RCTs aus dem Jahr 2015 aktualisiert., Die systematische überprüfung und meta-Analyse von Chunyu et al. Schluss, dass CXL ist wirksam, um das Fortschreiten des Keratokonus, für mindestens ein Jahr. Sie überprüften jedoch Studien, die nicht nur RCTs, sondern auch prospektive kontrollierte Studien und retrospektive Studien umfassten, wobei auf einen Mangel an Beweisen hingewiesen wurde. In ihrer Überprüfung verwendeten sie den Pre-CXL-Wert für dasselbe Auge wie den Kontrollwert., In der vorliegenden systematischen review von RCTs, wir waren zwei Studien, die verschiedene Patienten als Kontrolle, die Beweise ausreichen, da der Keratokonus ist eine bilaterale, asymmetrische Erkrankung mit unterschiedlichen raten der progression. Sykakis et al. schrieb einen Cochrane Review, der das Fortschreiten bei 12 Monaten nach CXL in drei 2014 veröffentlichten RCTs bewertete. Durch die Einbeziehung von zwei RCTs, die 2015 veröffentlicht wurden, könnten wir mehr aktualisierte Beweise darstellen. Die Metaanalyse von Meiri et al. im Jahr 2016 umfassten bevölkerungsbasierte prospektive und retrospektive Studien., Sie konzentrierten ihre Analyse nicht auf RCTs, die die besten Beweise für die Wirksamkeit von CXL für einen klinischen Zustand liefern könnten. Basierend auf RCTs könnte unsere systematische Überprüfung daher ein höheres Maß an Beweisen für die Verwendung von CXL bei der Behandlung von Keratokonus liefern.
Zusammenfassend kann CXL unter bestimmten Bedingungen das Fortschreiten des Keratokonus für mindestens ein Jahr wirksam stoppen. Die Evidenz ist jedoch aufgrund der signifikanten Heterogenität und des Mangels an RCTs begrenzt. Weitere RCTs sind notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen.,
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Interessenkonflikte
Die Autoren berichten von keinen Interessenkonflikten.
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