Hyper-IgE-Syndrom

Das Hyper-IgE-Syndrom (HIES) ist eine seltene primäre Immunschwächekrankheit, die durch Ekzeme, wiederkehrende Staphylokokken-Hautabszesse, wiederkehrende Lungeninfektionen, Eosinophilie (eine hohe Anzahl von Eosinophilen im Blut) und hohe Serumspiegel von IgE gekennzeichnet ist. Die meisten Fälle von HIES sind sporadisch, aber einige familiäre Fälle von HIES wurden berichtet, entweder mit einem autosomal dominanten (AD) oder autosomal rezessiven (AR) Vererbungsmodus.,

Definition des Hyper-IgE-Syndroms

HIES ist eine seltene primäre Immunschwäche, die durch wiederkehrende Ekzeme, Hautabszesse, Lungeninfektionen, Eosinophilie und hohe Serumspiegel von IgE gekennzeichnet ist. Es wurden zwei Formen von HIES beschrieben, darunter eine autosomal dominante (AD oder Typ 1) und eine autosomal rezessive (AR oder Typ 2) Form. Diese beiden Formen teilen sich überlappende klinische und Labormerkmale, einschließlich Ekzeme, wiederkehrende Infektionen, Hautabszesse, hoher IgE-Spiegel und erhöhte Eosinophilenzahl., Sie zeigen jedoch auch deutliche klinische Manifestationen, Kurse und Ergebnisse.

Geschichte des Hyper-IgE-Syndroms

HIES wurde zuerst als „Job– Syndrom“ beschrieben-von Davis und Kollegen 1966 bei zwei Mädchen mit vielen Episoden von Lungenentzündung, ekzemenartigen Hautausschlägen und wiederkehrenden Hautkochen bemerkenswert für ihren Mangel an umgebender Wärme, Rötung oder Zärtlichkeit (sogenannte „kalte Abszesse“). 1972 wurde das Syndrom von Buckley und Kollegen verfeinert und geklärt, die ähnliche Infektionsprobleme bei zwei Jungen feststellten, die ebenfalls ein ausgeprägtes Gesichtsbild und extrem erhöhte IgE-Spiegel hatten., Nach diesem Bericht wurde bei den beiden Mädchen aus dem ersten Bericht eine erhöhte IgE festgestellt, die zeigte, dass das Job-Syndrom und das Buckley-Syndrom die gleiche Erkrankung darstellten. Im Jahr 2007 wurde festgestellt, dass eine heterozygote Mutation im Gen, das für den Transkriptionsfaktor STAT3 kodiert, den meisten Fällen von AD (Typ 1)-HIES zugrunde liegt. Im Jahr 2009 fanden sich Mutationen und Deletionen im DOCK8-Gen, die der Mehrzahl der Fälle mit AR (Typ 2) – HIES zugrunde lagen.,

Klinische Darstellung des Hyper-IgE-Syndroms

AD-HIES, das mit heterozygoten Mutationen im Transkriptionsfaktor STAT3 assoziiert ist, ist die häufigere Form von HIES in den USA Es tritt häufig bei Atemwegsinfektionen und Hautbefunden auf, einschließlich Hautausschlag bei Neugeborenen, Ekzemen, wiederkehrenden Hautabszessen und Ohr -, Sinus-und Lungeninfektionen auf, die zur Bildung von kavitären Läsionen in der Lunge (Pneumatozelen) führen., Andere häufige Befunde eines STAT3-Mangels sind mukokutane Candidiasis (Candida-Pilz auf Schleimhäuten und/oder Haut), die sich typischerweise als Soor, vaginale Candidiasis oder Candida-Nagelinfektion (Onychomykose) manifestieren. Weitere Befunde umfassen Bindegewebe – und Skelettanomalien wie ein typisches Gesichtsbild, das für Patienten mit diesem Syndrom charakteristisch ist, eine Überdehnbarkeit ihrer Gelenke, zurückgehaltene Primärzähne und wiederkehrende Knochenbrüche als Folge eines minimalen Traumas.,

AR-HIES mit DOCK8-Mangel ist besonders häufig in Gebieten der Welt mit hohen Blutsverwandtschaftsraten (Intermarriage unter nahen Verwandten), wo sein Auftreten das von AD-HIES übersteigen kann. AR-HIES präsentiert sich in ähnlicher Weise mit Ekzemen, Hautabszessen, wiederkehrenden Atemwegsinfektionen, Candidiasis und anderen Pilzinfektionen. Patienten mit AR-HIES unterscheiden sich jedoch von Patienten mit AD-HIES durch das Auftreten schwerer, wiederkehrender Virusinfektionen, die durch Krankheitserreger wie Herpes simplex, Herpes zoster und Molluscum contagiosum verursacht werden., Sie sind auch anfällig für allergische und Autoimmunmanifestationen, einschließlich Nahrungsmittelallergie, hämolytische Anämie (aufgrund der Zerstörung roter Blutkörperchen durch Antikörper) und Vaskulitis (Entzündung in Blutgefäßen). Patienten mit AR-HIES haben auch eine hohe Häufigkeit von neurologischen Komplikationen, einschließlich Enzephalitis (Hirnentzündung) und vaskulären Hirnläsionen. Die Mechanismen dieser Komplikationen können Virusinfektionen des Zentralnervensystems und Autoimmunität umfassen. Schließlich zeigen diejenigen mit AR-HIES im Gegensatz zu ihren AD-HIES-Pendants kein Bindegewebe oder Skelettanomalien.,

Haut, die vom Hyper-IgE-Syndrom betroffen ist

Ein neugeborener Hautausschlag oder Ekzem ist häufig die erste Manifestation von AD-HIES. Pustulöse und ekzemartige Hautausschläge beginnen normalerweise innerhalb des ersten Lebensmonats und betreffen zunächst Gesicht und Kopfhaut. Hautabszesse sind ein klassischer Befund bei dieser Erkrankung, verursacht durch eine Besondere Anfälligkeit für Infektionen mit Staphylococcus aureus. Der Grad der entzündlichen Symptome wie Zärtlichkeit und Wärme ist oft sehr unterschiedlich. Der Begriff „kalte Abszesse“ wird auf jene Läsionen angewendet, denen trotz Eiter äußere Entzündungszeichen fehlen., Das Auftreten und die Schwere dieser Abszesse ist substantiellerhöht mit prophylaktischer Therapie mit Antibiotika gegen Staphylococcus aureus.
DOCK8-defiziente Patienten haben auch schwere Ekzem-ähnliche Hautausschläge, die früh im Leben beginnen, wenn auch nicht unbedingt in der Neugeborenenperiode. Sie leiden auch an wiederkehrenden Hautabszessen, die normalerweise mit einer Staphylococcus aureus-Infektion einhergehen. Schwere rezidivierende oder anhaltende Virusinfektionen der Haut mit Herpes simplex, Herpes zoster und Molluscum contagiosum können ebenfalls Merkmale eines DOCK8-Mangels sein., Diese Infektionen können hartnäckig sein und sind häufig schwer zu behandeln.

Haut – und Nagelinfektionen mit Candida sind sowohl bei AD – als auch bei AR-HIES üblich.

Lungen, die vom Hyper-IgE-Syndrom betroffen sind

Rezidivierende bakterielle Pneumonien treten häufig bei Patienten mit AD-HIES auf. Pneumonien beginnen typischerweise in der Kindheit, und die häufigsten bakteriellen Isolate sind Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae. Pilzinfektionen der Lunge, insbesondere mit Aspergillus fumigatus, sind ebenfalls häufig., Ähnlich wie beim Auftreten von kalten Hautabszessen können diese Pneumonien mit weniger Symptomen auftreten, als bei einer Person mit intakter Immunität zu erwarten wäre. Dieses relative Fehlen von Symptomen und die anschließende Verzögerung der klinischen Präsentation können vor der Identifizierung und Einleitung einer geeigneten Therapie zu fortgeschrittenen Erkrankungen und erheblichen Gewebeschäden beitragen. Die Schwere der Lungengewebeschädigung und das anschließende Auftreten einer chronischen Lungenerkrankung sind jedoch bei Patienten mit AD-HIES höher als bei Patienten mit AR-HIES., Infektionsinduzierte Gewebezerstörung bei Personen mit AD-HIES kann zu einer Pneumatozelenbildung (große Hohlräume in der Lunge) führen, die ein Unterscheidungsmerkmal von AD-HIES mit STAT3-Mutationen darstellt.

Rezidivierende Lungeninfektionen mit grampositiven und negativen Bakterien treten häufig bei Patienten mit AR-HIES mit DOCK8-Mangel auf und können auch zu chronischen Lungenerkrankungen mit Schädigung der Atemwege (Bronchiektasen) und des Lungengewebes führen.,

Skelett – und Bindegewebe, die vom Hyper-IgE-Syndrom betroffen sind

Die Beteiligung sowohl des Binde-als auch des Skelettgewebes ist ein wichtiges Merkmal von AD-HIES mit STAT3-Mutationen. Ein asymmetrisches Gesichtsbild mit hervorstechender Stirn und Kinn, tief sitzenden Augen, breiter Nase, verdickter Gesichtshaut und einem hohen gewölbten Gaumen sind typisch für diese Krankheit. Diese Merkmale entwickeln sich in der Kindheit und werden im Jugendalter etablierter. Patienten mit AD-HIES zeigen eine Überextensibilität der Gelenke., Sie leiden häufig an Knochenbrüchen durch scheinbar unbedeutende Traumata, und die Knochendichte kann reduziert werden. Skoliose ist häufig und tritt typischerweise während der Adoleszenz oder später im Leben auf. Fusionierte Schädelknochen (Craniosynostose) und extra oder abnormal gebildete Rippen oder Wirbel finden sich auch häufiger bei Patienten mit AD-HIES als in der Allgemeinbevölkerung. Keine dieser Skelettanomalien wird bei DOCK8-defizienten Patienten beobachtet.

Zähne, die vom Hyper-IgE-Syndrom betroffen sind

Abnormalitäten, die das Gebiss betreffen, sind ein weiteres häufiges Merkmal von AD-HIES mit STAT3-Mutationen., Das Zurückhalten von primären (oder Baby -) Zähnen auch nach dem Ausbruch der bleibenden Zähne ist ein konsistenter Befund. Eine verminderte Resorption der primären Zahnwurzeln führt zu einem Versagen der Primärzähne, was wiederum den entsprechenden Ausbruch bleibender Zähne verhindert. Diese Abnormalität zeigt sich bei Panorama-Röntgenansichten als doppelte Reihen von zurückgehaltenen Primärzähnen, die die bleibenden überlagern. Die chirurgische Extraktion der zurückgehaltenen Primärzähne ist für ein gesundes Gebiss bei dieser Erkrankung notwendig. Kinder, denen die beibehaltenen Primärzähne extrahiert wurden, hatten einen normalen Ausbruch ihrer bleibenden Zähne., Im Gegensatz zu AD-HIES-Patienten zeigen Patienten mit AR-HIES aufgrund von DOCK8-Mangel keine Anomalien in ihrem Gebiss.

Andere klinische Befunde des Hyper-IgE-Syndroms

Tiefe Gewebeabszesse treten häufig bei Patienten mit AD-HIES auf, die am häufigsten durch Staphylokokkeninfektionen verursacht werden.

Sowohl AD-als auch AR-HIES-Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Malignome, insbesondere Lymphome. Andere Krebsarten, die in STAT3-Mangel beschrieben werden, umfassen Leukämie und Krebs der Vulva, Leber und Lunge., Patienten mit DOCK8-Mangel sind anfällig für Papillomavirus-induziertes Plattenepithelkarzinom und Lymphome. Autoimmunerkrankungen wurden auch mit beiden Arten von HIES assoziiert, aber es wird am häufigsten bei DOCK8-Mangel gesehen.

DOCK8-defiziente Patienten haben eine symptomatischere neurologische Erkrankung als Patienten mit STAT3-Mangel. Neurologische Manifestationen können von eingeschränkter Beteiligung wie Gesichtslähmung bis zu schwereren Manifestationen wie Hemiplegie (eine Seite des Körpers gelähmt) und Enzephalitis reichen., Die Ursachen der neurologischen Komplikationen sind nicht klar, aber Pilz, virale Mittel und Vaskulitis können verantwortlich sein. Die Beteiligung des Zentralnervensystems ist für eine signifikante Anzahl von Todesfällen bei dieser Störung verantwortlich.

Laborbefunde des Hyper-IgE-Syndroms

Sowohl STAT3-als auch DOCK8-Mangel beeinflussen das Immunsystem und führen zu immunologischen Anomalien. Erhöhte Serum-IgE-Konzentrationen und Eosinophilenzahlen sind in beiden Formen der Erkrankung vorhanden., Die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen ist bei Patienten mit AD-HIES-und STAT3-Mutationen typischerweise hoch, kann jedoch während einer akuten Infektion nicht angemessen ansteigen. Neutropenie (niedrige Blutwerte von weißen Blutkörperchen genannt neutrophile) wurde berichtet, ist aber ungewöhnlich. Serum-IgG, IgA und IgM sind typischerweise normal, obwohl einige Personen mit AD-HIES Mängel in einem oder mehreren dieser Immunglobulin-Subtypen aufweisen.,

Patienten mit AR-HIES-und DOCK8-Mangel weisen typischerweise sehr hohe Eosinophilenzahlen im peripheren Blut bei stark niedrigen T-Zellen auf. Sie manifestieren Iow-Serum-IgM-Spiegel und unterstützen keine spezifischen Antikörperreaktionen bei der Impfung.

Diagnose des Hyper-IgE-Syndroms

Die Diagnose von HIES kann auf der Grundlage einer Kombination von klinischen und Laborbefunden für beide Arten von HIES gestellt werden. Ein erhöhter Serum-IgE-Spiegel ist bei diesen Patienten ein nahezu universeller Befund., Es reicht jedoch nicht aus, die Diagnose selbst zu stellen, da Patienten mit anderen Erkrankungen wie schwerem Ekzem IgE-Spiegel im HIES-Bereich aufweisen können. Bestimmte Merkmale, wie die Bildung einer Pneumatozele im Zusammenhang mit anderen Befunden von HIES, unterstützen die Diagnose von Typ-1-HIES stark.

An den National Institutes of Health (NIH) wurde zuvor ein HIES-Bewertungssystem entwickelt, das bei der Diagnose von Typ-1-HIES helfen kann., In diesem System werden die Patienten auf das Vorhandensein und den Schweregrad der folgenden klinischen und Labormerkmale untersucht: Hautausschlag bei Neugeborenen, Ekzeme, Hautabszesse, wiederkehrende Infektionen der oberen Atemwege, Lungenentzündung, Lungenveränderungen (Hohlräume), Candidiasis, andere schwere Infektionen, tödliche Infektionen, charakteristisches Gesichtsbild, erhöhte Nasenweite, hoher Gaumen, beibehaltenes primäres Gebiss, Gelenküberdehnbarkeit, Frakturen mit geringfügigem Trauma, Skoliose, anatomische Anomalien der Mittellinie, Lymphom, hoher Serum-IgE-Spiegel und Eosinophilie., Die Punktzahl korreliert mit der schwere der Erkrankung (Noten von 0 bis 15 unberührt, 16-bis 39-möglicherweise betroffen, 40-bis 59-wahrscheinlich betroffen, und 60 oder mehr definitiv betroffen). Das scoring-system ist ein besonders nützliches Werkzeug für die Diagnose von AD-HIES aber weniger für AR-HIES. Eine endgültige Diagnose kann durch genetische Analyse der STAT3-und / oder DOCK8-Gene gestellt werden.

Verminderte Serum-IgM-Konzentrationen und periphere Blut-T-Zell-Zählungen sind wichtige Laborergebnisse von DOCK8-Mangel., Abwesendes DOCK8-Protein in Blutzellen tritt bei mehr als 95% der Patienten mit DOCK8-Mangel auf und kann daher nützlich sein, um die Diagnose bei Verdacht auf Patienten zu bestätigen, jedoch nicht auszuschließen, wenn die DOCK8-Proteinexpression normal ist. Die Diagnose bei den letzteren Personen müsste durch DNA-Sequenzierungsmethoden festgestellt werden.

Vererbung des Hyper-IgE-Syndroms

Autosomal dominant HIES (mit STAT3-Mutationen)-AD-HIES tritt sowohl bei Männern als auch bei Frauen aller ethnischen Gruppen mit scheinbar gleicher Häufigkeit auf., In Familien mit mehr als einer betroffenen Person stimmt die Krankheitsübertragung mit der autosomal dominanten Vererbung überein. Bei den meisten Patienten tritt die Krankheit sporadisch auf. STAT3-Mutationen verursachen die meisten, wenn nicht alle Fälle autosomal dominanter HIES. Die Mutationsanalyse des STAT3-Gens würde eine definitive Diagnose und genetische Beratung ermöglichen.

Autosomal-rezessiv HIES (DOCK8 – Mangel)-Die meisten, aber nicht alle Patienten mit AR-HIES stammen aus konsanguinen Familien., Deletionen und Mutationen im DOCK8-Gen auf Chromosom 9 machen die meisten Fälle aus, obwohl einige Patienten mit AR-HIES ein normales DOCK8-Gen haben. Die Mutationsanalyse des DOCK8-Gens ist wichtig für die Diagnose und genetische Beratung.

Die Behandlung des Hyper-IgE-Syndroms

Die Therapie von HIES bleibt weitgehend unterstützend. Antibiotikaprophylaxe mit Trimethoprim-Sulfomethoxasol wird häufig als Prophylaxe gegen wiederkehrende Atemwegsinfektionen eingesetzt. Die Behandlung dieser Infektionen sollte, wenn sie auftreten, unverzüglich begonnen werden., Da Patienten mit HIES an signifikanten Ekzemen und Hautinfektionen leiden und die geschädigte Haut ein Zugangsportal zu Krankheitserregern bietet, um tief sitzende Infektionen zu verursachen, ist die Hautpflege und die sofortige Behandlung von Hautinfektionen ein wichtiger Bestandteil des HIES-Managements. Wenn das Ekzem schwerwiegend ist, können topische Feuchtigkeitscremes und die begrenzte Verwendung topischer Steroide zur Heilung beitragen. Antiseptische Behandlungen der Haut reduzieren die bakterielle Belastung der Haut erheblich, ohne dass antibiotikaresistente Bakterien entstehen.,

Hautabszesse können Inzision und Drainage erfordern, können aber mit prophylaktischen oralen Antibiotika weitgehend verhindert werden. Die Rolle von prophylaktischen Antibiotika wurde nicht rigoros untersucht, aber es besteht ein allgemeiner Konsens für die Verwendung von Antibiotika gegen Staphylococcus aureus in beiden HIES-Gruppen. Lungen – und andere tiefe Gewebeabszesse können Drainage oder Resektion erfordern. Nach der Auflösung akuter Pneumonien bilden Lungenzysten oder Hohlräume Orte für die Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus und anderen Pilzarten., Diese Superinfektionen können ein schwieriger Aspekt von HIES sein. Mögliche Managementstrategien umfassen die kontinuierliche Behandlung mit Antimykotika und / oder aerosolisierten Antibiotika.

Candidiasis der Fingernägel, Mund oder Vagina bei HIES breitet sich selten auf tiefere Gewebe aus und reagiert gut auf orale Antimykotika. Obwohl der übermäßige Einsatz von Antibiotika und Antimykotika bei „normalen“ Patienten im Allgemeinen aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Auswahl resistenter Organismen abgeraten wird, besteht bei der Unteranwendung von Antibiotika bei HIES-Patienten ein Risiko für Infektionen, die schwächend und gefährlich sind.,

Ein bemerkenswertes Merkmal von HIES ist, wie gut sich die Patienten fühlen (und erscheinen) können, wenn sie eine Infektion haben. Zum Beispiel kann ein HIES-Patient selbst bei Anzeichen einer signifikanten Infektion bei körperlicher Untersuchung und Röntgenbestätigung einer Lungenentzündung bestreiten, dass er sich krank fühlt und möglicherweise keine invasiven diagnostischen Tests oder eine längere Therapie benötigt. Darüber hinaus zögern Ärzte, die mit HIES nicht vertraut sind, zu glauben, dass Patienten, die nicht sehr krank erscheinen und ungefähr so aussehen wie gewöhnlich, wirklich ziemlich krank sein können.,

Schlechte Antikörperreaktionen auf Impfungen sowohl bei AD-als auch bei AR-HIES unterstützen den Einsatz einer Immunglobulinersatztherapie bei diesen Patienten. Die Rolle von Interferon-Gamma, Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktor oder andere Immunmodulatoren in HIES ist jedoch unbewiesen. Die Knochenmarktransplantation ist heilend für AR-HIES mit DOCK8-Mangel und wird angesichts der Schwere der Erkrankung und des lebenslangen Risikos der Entwicklung tödlicher Komplikationen, einschließlich Infektionen, Autoimmunität und Malignitäten, empfohlen., Im Gegensatz dazu tun AD-HIES-Patienten im Allgemeinen gut mit intensiver Therapie und unterstützender Versorgung, und eine Knochenmarktransplantation wird für diese Personen nicht empfohlen.

Erwartungen an Patienten mit Hyper – IgE-Syndrom

Patienten mit beiden Arten von HIES erfordern ständige Wachsamkeit in Bezug auf Infektionen und Entwicklung chronischer Lungenerkrankungen. Bei der Früherkennung und Behandlung von Infektionen geht es den meisten Patienten mit AD-HIES ziemlich gut. Die schwerere Natur von AR-HIES sollte eine frühzeitige Berücksichtigung der Knochenmarktransplantation, die heilend ist, veranlassen., Genetische Beratung ist für Familien mit HIES-Kindern empfohlen und ist besonders wichtig für jene Familien, in denen consanguinity beteiligt ist.

ein Auszug aus der IDF Patienten & Familie Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Copyright 2013 von Immune Deficiency Foundation, USA. Diese Seite enthält allgemeine medizinische Informationen, die in keinem Einzelfall sicher angewendet werden können. Medizinisches Wissen und Praxis können sich schnell ändern. Daher sollte diese Seite nicht als Ersatz für professionelle medizinische Beratung verwendet werden.