Melanozytäre Nävi, einschließlich atypischer Nävi (dysplastische Nävi, Nävus mit architektonischer Störung und zytologische Atypie)

Sind Sie zuversichtlich, die Diagnose zu stellen?

Ein Überblick über Nävi

Melanozytäre Nävi (typischerweise verkürzt auf „Nävi“) sind gutartige Neubildungen von Melanozyten, die in der Haut vorkommen und allgemein als „Maulwürfe“ bezeichnet werden.“Nävi treten häufig zuerst in der Kindheit auf, obwohl einige Nävi bei der Geburt vorhanden sein können (sogenannte „angeborene Nävi“)., Nävi entwickeln sich häufig bis ins frühe Erwachsenenalter weiter, wobei viele Patienten im Teenageralter und Anfang 20 veränderte Maulwurfsmuster haben. Die Entwicklung neuer gewöhnlicher Nävi verlangsamt sich tendenziell mit zunehmendem Alter des Patienten, obwohl sich neue Nävi bis in die 40er Jahre und darüber hinaus entwickeln können.

Nävi sind fast überall in der erwachsenen Bevölkerung zu finden, wobei der durchschnittliche kaukasische Erwachsene zwischen 15 und 40 Nävi mit einem Durchmesser von mindestens 2 mm hat (Abbildung 1). Nicht-Kaukasier haben im Durchschnitt weniger Nävi als Kaukasier., Ein klassischer gewöhnlicher erworbener Nävus (auch „gewöhnlicher Nävus“ genannt) ist typischerweise kleiner als 5 mm im größten Durchmesser, rund, symmetrisch und in seinem klinischen Aussehen ziemlich gut umschrieben, mit einer gleichmäßigen braunen Pigmentierung, obwohl die Intensität der Pigmentierung von Bräune zu fast schwarz enorm variieren kann.

Abbildung 1.

Einige Nävi können bei der klinischen Untersuchung amelanotisch erscheinen, wobei diese Nävi eher rot als braun erscheinen und keine offensichtliche Pigmentierung aufweisen. Nevi kann entweder makula oder papulös sein, abhängig von der Platzierung von Melanozyten in der Haut, wobei papulöse Läsionen mehr Melanozyten in der Dermis als Makulaläsionen aufweisen.

Dysplastische Nävi

Unregelmäßige Nävi werden üblicherweise als „dysplastische Nävi“ oder „atypische Nävi“ bezeichnet (Abbildungen 2-7)., Die Verwendung des Begriffs „dysplastischer Nävus“ ist verwirrend und umstritten, da der Begriff verwendet wird, um sowohl Läsionen mit einem atypischen klinischen Erscheinungsbild auf der Haut als auch solche mit einem atypischen Erscheinungsbild mikroskopisch zu beschreiben; Dies sind zwei überlappende, aber nicht identische Gruppen., Es wurde vorgeschlagen, dass der Begriff „dysplastischer Nävus“ vollständig vermieden wird, wobei der Begriff „atypischer Nävus“ für klinisch atypische Läsionen verwendet wird und der Begriff „Nävus mit architektonischer Störung und zytologischer Atypie“ für Nävi mit mikroskopischer Dysplasie verwendet wird, obwohl der Begriff „dysplastischer Nävus“ (auch „Clark-Nävus“ genannt) immer noch weit verbreitet ist, um beide Arten von Läsionen zu beschreiben.

Abbildung 2.

Figure 3.

Figure 4.

Figure 5.

Figure 6.

Figure 7.

Klinisch dysplastische Nävi

Es gibt keine allgemein akzeptierte Definition für klinisch dysplastische Nävi, obwohl alle Definitionen das Prinzip teilen, dass diese Läsionen in ihrem Aussehen im Vergleich zu einem“ gewöhnlichen “ gemeinsamen erworbenen Nävus atypisch sind., An der University of Pennsylvania, dem Zentrum, in dem der Erstautor praktiziert, werden die folgenden Kriterien für klinische Dysplasie verwendet:

Die Läsion muss einen Durchmesser von mindestens 5 mm haben

Die Läsion muss eine gewisse Variation in der Farbe der Läsion und eine gewisse Unregelmäßigkeit der Grenze der Läsion aufweisen (entweder ist die Läsion nicht vollständig rund oder die Grenze der Läsion ist nicht sehr scharf, mit einer gewissen „Unschärfe“ bis zum Rand, was es schwierig macht, genau zu sagen, wo die Läsion endet

Es muss mindestens ein Teil der Läsion Makula sein.,

Andere Orte verwenden jedoch unterschiedliche Kriterien, wobei ein Cutoff unterschiedlicher Größe verwendet wird oder in einigen Fällen überhaupt nicht verwendet wird.

Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien können klinisch dysplastische Nävi auf andere Weise von „gewöhnlichen“ häufig erworbenen Nävi abweichen. Dysplastische Nävi sind oft eiförmiger als rund. Darüber hinaus kann die Läsion papulöse und makulöse Portionen aufweisen. Ein solches Muster ist das sogenannte „Spiegelei“-Aussehen, bei dem der zentrale Teil eines dysplastischen Nävus mit einer peripheren Makulakomponente angehoben wird., Patienten mit dysplastischen Nävi haben häufig auch eine erhöhte Anzahl von häufig erworbenen Nävi.

Die Differentialdiagnose für Nävi und dysplastische Nävi umfasst klinisch andere pigmentierte Hautläsionen wie seborrhoische Keratosen, Lentigen und pigmentierte Basalzellkarzinome sowie Melanome. Die Dermoskopie kann sowohl bei der Bestimmung der Abstammung als auch bei der Diagnose hilfreich sein. Die endgültige Bestimmung der Diagnose kann nur durch mikroskopische Untersuchung erfolgen, was oft bedeutet, dass die Läsion biopsiert werden muss.,

Mikroskopisch dysplastische Nävi

Die definierenden Merkmale für mikroskopisch dysplastische Nävi sind ziemlich unterschiedlich; Einige korrelieren mit klinischen Merkmalen, andere jedoch nicht. Nicht alle klinisch atypischen Nävi zeigen diese Störung und zytologische Atypie mikroskopisch und umgekehrt. Mikroskopisch können dysplastische Nävi (DN) zusammengesetzte oder junktionelle melanozytäre Proliferationen sein (Abbildungen 8-10). Wie bei der Definition eines klinisch dysplastischen Nävus variieren die Kriterien für die Diagnose eines Nävus mit mikroskopischer Dysplasie je nach Einrichtung., Am MD Anderson Cancer Center, der Heimeinrichtung der letzten beiden Autoren dieses Manuskripts, umfasst die Bezeichnung eines mikroskopisch dysplastischen Nävus die folgenden Kriterien:

Eine absolute Voraussetzung für das Vorhandensein einer Wirtsreaktion auf die atypische Melanozytenproliferation, die aus zwei Komponenten besteht: einem entzündlichen Infiltrat und einer fibrotischen Reaktion. Das entzündliche Infiltrat besteht aus einem variablen lymphohistiozytären Infiltrat in der oberflächlichen Dermis, das von pigmentierten Makrophagen begleitet wird., Dies ist mit einer Fibroplasie in der papillären Dermis verbunden, die typischerweise an den Seiten und Spitzen der Rete-Grate akzentuiert ist.

Die histologische Bezeichnung von „Dysplasie“ bei melanozytären Läsionen erfordert das Vorhandensein sowohl einer Störung als auch einer zufälligen zytologischen Atypie von Melanozyten., Am MD Anderson Cancer Center wird die Atypie anhand der folgenden sechs Parameter bewertet: Beschneidung (ob die junktionelle Proliferation in einem bestimmten Nest oder als undeutliche Proliferation einzelner Zellen in Richtung der Peripherie der Läsion endet), Kohäsivität von Nestern, Zusammenfluss (ob es eine Fusion zwischen benachbarten Rete in mehr als 50% der Läsion gibt), Symmetrie der Läsion und/oder die damit verbundene Wirtsantwort, das Vorhandensein einer Pagetoidmigration nach oben (suprabasale Melanozyten) und eine Proliferation von einzelligen Melanozyten, die über nester., Die in DN vorhandene zytologische Atypie wird klassisch als „zufällig“ und nicht als einheitlich beschrieben und umfasst Veränderungen wie zytoplasmatische und nukleare Vergrößerung, nuklearen Pleomorphismus mit Anisochromatismus und das Vorhandensein eines variabel auffälligen Nukleols. Die zytologische Atypie wird durch Vergleich der Kerngröße der Melanozyten entlang der dermal-epidermalen Verbindung mit der der benachbarten Keratinozyten beurteilt.

Ein mikroskopisch dysplastischer Nävus kann entweder RPE-Risse oder compound., Im Allgemeinen besteht ein junktionelles DN aus einer Proliferation einer variablen Kombination von einzelnen und verschachtelten Melanozyten entlang der dermal-epidermalen Verbindung mit einer Wirtsreaktion, einschließlich Typie und zytologischer Atypie wie oben definiert. Eine Verbindung, die zusätzlich eine dermale Proliferation verschachtelter Melanozyten enthält, die eine Reifung aufweisen, definiert als eine fortschreitende Dispersion einzelner Melanozyten unter Kollagenfasern mit einer gleichzeitigen Verringerung der Zellgröße mit Abstieg in die Dermis., Darüber hinaus weist eine Verbindung DN typischerweise eine junktionelle Proliferation von Melanozyten auf, die sich seitlich über die Hautnester von Melanozyten hinaus erstreckt („Schulter“).

Abbildung 8.

Abbildung 9.

Abbildung 10.

Mikroskopisch dysplastische Nävi werden üblicherweise nach einem dreistufigen Schema abgestuft.-als mild, mittelschwer und schwer—in Abhängigkeit vom Grad der zytologischen und bakteriellen Atypie., Einige Dermatopathologen bevorzugen eine einzige Note, die den Grad der zytologischen und architektonischen Atypie zusammen einbezieht, während andere es vorziehen, jede dieser Eigenschaften separat zu bewerten.

Die Verwendung der Immunhistochemie bei der Beurteilung melanozytärer Läsionen hat sich als nützlicher Zusatztest herausgestellt, wenn die Bezeichnung von gutartig gegen bösartig (dh zwischen DN und Melanom) allein aus histopathologischen Gründen nicht ohne weiteres ersichtlich ist. Das Standardpanel von Antikörpern, das für diese Art von Läsionen eingesetzt wird, umfasst HMB-45 (Anti-gp100), Anti-MART1 und Anti-MIB1 (Anti-Ki-67)., HMB-45-und MART1-Antikörper unterstreichen das Ausmaß der intraepidermalen melanozytären Proliferation: den Grad einzelner Zellen und die Pagetoid-Migration nach oben in der Epidermis.

HMB-45 hat einen besonderen Nutzen als Spiegelbild der Qualität der dermalen Reifungssequenz, da Melanozyten in einem Nävus typischerweise eine fortschreitende Abnahme der Reaktivität mit Antikörpern für HMB-45 mit Abstieg in die Dermis zeigen (dies spiegelt die oben beschriebene morphologische Reifungssequenz wider)., Im Gegensatz dazu fehlt Melanomen die Reifung in ihrer Hautkomponente und als solche zeigen sie eine lückenhafte Reaktivität mit Antikörpern gegen HMB-45. Schließlich wird der proliferative Index durch MIB-1 bewertet.

Nävi (banal oder DN) weisen typischerweise eine Markierung von weniger als 1% bis 5% mit MIB1 (Anti-Ki-67) auf, und reaktive Zellen sollten auf die oberflächliche Dermis beschränkt sein (dh verminderter proliferativer Index mit Abstieg in die Dermis). Im Gegensatz dazu zeigen Melanome eine viel höhere Proliferationsrate mit MIB1, und das Reaktivitätsmuster ist heterogen und fleckig—zufällig innerhalb der Hautkomponente., Am MD Anderson Cancer Center wird eine doppelte immunhistochemische Studie (eine Kombination von Antikörpern für MART-1 und Ki-67) eingesetzt, um die Fähigkeit zu verbessern, den proliferativen Index in Melanozyten spezifisch zu unterscheiden. Dies ist besonders nützlich bei melanozytären Läsionen, die eine ausgeprägte Infiltration von Hintergrundlymphozyten enthalten.

Wer ist gefährdet, an dieser Krankheit zu erkranken?

Fast alle Erwachsenen haben mindestens einen melanozytären Nävus irgendwo auf der Haut., Die Anzahl der häufig erworbenen Nävi scheint sowohl mit genetischen Aspekten zusammenzuhängen (wobei einige Familien mehr „Moley“ als andere sind; eine erhöhte Maulwurfszahl wird auch bei schöneren Patienten und Patienten mit hellerer Augen-oder Haarfarbe beobachtet) als auch mit Sonneneinstrahlung, wobei eine größere Anzahl gewöhnlicher Nävi bei Patienten mit einer umfassenderen Sonnenexposition in der Vorgeschichte auftritt. Es wurde geschätzt, dass 55% – 60% der Variation zwischen zwei verschiedenen Menschen in Bezug auf die Anzahl der auf ihrer Haut vorhandenen Muttermale auf genetisches Make-up zurückzuführen sind, wobei der Rest des Unterschieds auf Umweltfaktoren zurückzuführen ist.,

Zusätzlich zu häufiger bei Patienten mit einer umfassenderen Sonnenexpositionsgeschichte treten häufig erworbene Nävi in zunehmender Anzahl an Bereichen des Körpers auf, die klassisch Sonnenexposition ausgesetzt sind. Sogenannte „doppelt bedeckte“ Bereiche, wie das Gesäß, wo man typischerweise zwei Schichten Kleidung trägt, haben normalerweise weniger gewöhnliche Nävi als Bereiche des Körpers, die klassisch Sonnenexposition ausgesetzt sind.,

Im Gegensatz dazu scheinen klinisch dysplastische Nävi keinen so starken Zusammenhang mit Sonneneinstrahlung zu haben wie häufig erworbene Nävi, wobei ein höherer Anteil an dysplastischen Nävi in doppelt bedeckten Bereichen gefunden wird als bei häufig erworbenen Nävi. Dyplastische Nävi haben jedoch wahrscheinlich immer noch einen Zusammenhang mit Sonneneinstrahlung, insbesondere intermittierender Sonneneinstrahlung, wobei dysplastische Nävi im Vergleich zu den Extremitäten oder Kopf und Hals am häufigsten am Rumpf gefunden werden.,

Schätzungen des Anteils der Bevölkerung mit mindestens einem klinisch dysplastischen Nävus variieren je nach Definition und Bevölkerung zwischen 5% und 25%, wobei 10% eine häufig verwendete Zahl für die erwachsene kaukasische Bevölkerung in den Vereinigten Staaten sind.

Was ist die Ursache der Krankheit?

Pathophysiologie

Nävi sind normale Wucherungen, die fast überall bei Erwachsenen vorkommen. Rund 80% der gutartigen Nävi weisen jedoch eine Mutation in BRAF auf, einem Mitglied der Raf-Kinase-Familie von Serin/Threonin-spezifischen Proteinkinasen., Die typische Mutation ist eine Single-Base-Substitution von Thymin zu Adenin bei Nukleotid 1799, mit einer resultierenden Substitution von Valin für Glutaminsäure bei Codon 600 (V600E). Dass etwa 80% der Nävi BRAF-Mutationen aufweisen, ein höherer Anteil als die 60% bei Melanomen, macht deutlich, dass BRAF-Mutationen nicht der einzige wichtige Schritt in der Pathogenese des Melanoms sind. Die genaue Beziehung der BRAF-Mutation zur Melanomentwicklung ist noch unklar.

Mutationen in NRAS (Neuroblastom RAS) wurden auch in dysplastischen Nävi sowie Melanomen gefunden., Mutationen im CDKN2A-Gen (Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor 2A) können bei einigen Patienten mit einer großen Anzahl von Nävi und einer Familienanamnese von Melanomen auftreten. Das CDKN2A-Gen kodiert für p16, ein Tumorsuppressorprotein, das eine Rolle bei der Zellzyklusregulation spielt.

Systemische Implikationen und Komplikationen

Die Begriffe „dysplastisches Nävus-Syndrom“ oder „atypisches Maulwurfsyndrom“ wurden von einigen Autoren verwendet., Wie beim Begriff „dysplastischer Nävus“ selbst variieren die Kriterien für das Syndrom je nach Autor, es handelt sich jedoch um einen Patienten, der mindestens einen klinisch dysplastischen Nävus und je nach Autor möglicherweise eine erhöhte Anzahl gewöhnlicher Nävi oder multipler dysplastischer Nävi hat. Der Begriff “ familiäres atypisches Multiple-Mole-Melanom-Syndrom (FAMMM)“ wird auch von einigen Autoren verwendet, um einen Patienten mit atypischem Mole-Syndrom und einer Familienanamnese von Melanomen zu beschreiben.,

Eine erhöhte Anzahl gewöhnlicher Nävi ist ein Risikofaktor für Melanome, wobei diejenigen mit 16-40 Nävi ein erhöhtes Risiko für das 1,7-fache gegenüber denen mit 0-15 Nävi und diejenigen mit über 100 Nävi ein erhöhtes Risiko für das 7-fache haben. Ein einzelner klinisch dysplastischer Nävus erhöht die Wahrscheinlichkeit eines Melanoms um das Zweifache, mit höheren Chancen bei mehr Läsionen. Mit 5 oder mehr dysplastischen Nävi erhöht sich das Risiko um das 6-fache.,

Obwohl klinisch dysplastische Nävi ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Melanoms sind, ist unklar, ob die dysplastischen Nävi selbst ein erhöhtes Melanomrisiko haben oder ob die dysplastischen Nävi nur ein Marker für die Vererbung eines genetischen Profils mit hohem Risiko sind., Die Daten zur Beziehung zwischen Melanom und vorläuferdysplastischem Nävus sind sehr unklar, zum Teil, weil die Diagnose eines Melanoms nur bei mikroskopischer Untersuchung gestellt werden kann, wenn die Läsion entfernt wird, zu welchem Zeitpunkt das Melanom möglicherweise eine potenzielle Vorläuferläsion ausgerottet hat, was es schwierig macht festzustellen, ob das Melanom de novo oder aus einem Vorläufer entstanden ist.

Behandlungsmöglichkeiten

Nävi und dysplastische Nävi sind gutartige Läsionen und müssen nicht unbedingt entfernt werden, wenn die Diagnose einer gutartigen Läsion bei der klinischen Untersuchung offensichtlich ist., Es gibt im Allgemeinen wenig Anzeichen dafür, dass alle stabilen Nävi eines Patienten vollständig entfernt werden. Wenn jedoch die Diagnose in Frage gestellt wird und berücksichtigt wird, dass eine Läsion möglicherweise kein Nävus, sondern tatsächlich ein Melanom ist, würde eine Biopsie bei der Feststellung der Diagnose helfen.

Wenn eine Biopsie einer melanozytären Läsion durchgeführt werden sollte, wäre es im Allgemeinen vorzuziehen, dass eine Exzisionsbiopsie durchgeführt wird, bei der versucht wird, die gesamte Läsion zu entfernen, anstatt eine Stichprobenbiopsie., Eine Bewertung der Asymmetrie und anderer architektonischer Merkmale kann für eine genaue Diagnose einer melanozytären Läsion wichtig sein, und eine solche Bewertung ist bei einer Stichprobenbiopsie nicht immer möglich. Davon abgesehen wird unter bestimmten Umständen manchmal eine Stichprobenbiopsie durchgeführt, z. B. bei einer großen Läsion in einem kosmetisch empfindlichen Bereich, in dem der Verdacht besteht, dass die Läsion melanozytisch ist.

Wie bereits erwähnt, ordnen viele Zentren den Grad der Atypie bei mikroskopisch dysplastischen Nävi in verschiedene Kategorien wie leichte/mittelschwere / schwere zytologische Atypie ein., In vielen solchen Zentren ist es üblich, dass die Behandlungsmöglichkeiten eines dysplastischen Nävus je nach Atypie variieren. mit einem allgemeinen Trend, nach einem höheren Maß an Sicherheit zu suchen, dass die Läsion mit höheren Atypiewerten vollständig entfernt wurde. Es gibt jedoch keine randomisierten Kontrollstudien, in denen die Anamnese von Nävi mit spezifischen Niveaus mikroskopischer Dysplasie untersucht wird, noch gibt es Studien, in denen Ergebnisse bei Patienten untersucht werden, die dysplastische Nävi hatten oder nicht vollständig entfernt haben., In unserem Zentrum empfehlen wir für eine Läsion mit mittelschwerer oder schwerer Dysplasie typischerweise, jedes klinische Residuum chirurgisch zu entfernen, aber dieses Protokoll wird nicht allgemein befolgt.

Optimaler therapeutischer Ansatz für diese Krankheit

Optimal müssen Patienten bei Veränderungen des Melanoms durch klinische Untersuchung, Fotografie, digitale Bildgebung und Biopsien verdächtiger Läsionen beobachtet werden. Sonnenvorkehrungen und Selbstuntersuchungen sind entscheidend. Bis heute waren topische Behandlungen mit Retinoiden nicht sehr effektiv., Andere Techniken wie Laserchirurgie werden nicht empfohlen, da sie Nävi möglicherweise nicht vollständig entfernen.

Patientenmanagement

Patienten mit einer erhöhten Anzahl von häufig erworbenen Nävi oder mit dysplastischen Nävi haben im Vergleich zur durchschnittlichen Person ein erhöhtes Melanomrisiko., Viele würden empfehlen, dass ein solcher Patient zusätzlich zur monatlichen Selbstuntersuchung zu Hause mindestens jährlich eine vollständige Hautuntersuchung durch einen Arzt durchführt, obwohl es keine randomisierten Kontrollstudien gibt, die belegen, dass diese Empfehlung klinische Auswirkungen auf die Anzahl oder die Merkmale der festgestellten Melanome hat.

Ungewöhnliche klinische Szenarien, die im Patientenmanagement zu berücksichtigen sind

Patienten mit einer erhöhten Anzahl häufig erworbener Nävi oder mit dysplastischen Nävi, die andere Risikofaktoren für Melanome aufweisen, müssen möglicherweise genauer überwacht werden.

Was ist der Beweis?,

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