Abstract
Ziel. Fibröse Dysplasie ist eine seltene Knochenerkrankung, die durch Missense-Mutation verursacht wird und zu abnormaler Fibroblasten-und Osteoblastenproliferation und erhöhter Knochenresorption führt. FD kann in monostotischen oder polyostotischen Formen vorliegen. Etwa 3% der FD könnten mit dem McCune-Albright-Syndrom (MAS) in Verbindung stehen. Da es sich bei FD um eine seltene Erkrankung handelt, liegen in der Literatur nur begrenzte Daten über Krankheitsmerkmale und das Ansprechen auf die Behandlung vor. Methoden., Wir präsentieren unsere fünf Fälle von FD mit allgemeinen Eigenschaften und deren Reaktionen auf medizinische Behandlung. Suchergebnisse. Zwei unserer Patienten hatten polyostotische und drei monostotische FD. Einer der polyostotischen Patienten hatte MAS. Einer unserer Patienten wurde wegen Femurfrakturen, Gesichtsasymmetrie und Kompressionsfunden operiert. Vier Patienten erhielten Pamidronat; Einer erhielt Zoledronsäure als Bisphosphonatbehandlung. Knochenschmerzen wurden bei allen Patienten mit medizinischer Behandlung gelindert. Schlussfolgerung., Es gab eine Abnahme der Knochenumsatzmarker bis zu einem gewissen Grad mit medizinischer Behandlung, aber keine radiologische Verbesserung wurde beobachtet.
1. Einleitung
Fibröse Dysplasie (FD) ist eine gutartige Knochenerkrankung, die genetisch nicht heilbaren Ursprungs ist. FD tritt aufgrund einer Missense-Mutation im Gen auf, das für die α-Untereinheit des stimulierenden G-Proteins Gs im GNAS-Komplexort im Chromosom 20q13 kodiert. Als Folge dieser GNAS-Mutationen führt eine abnormale Proliferation und Differenzierung von Knochenmarkstromazellen zu fusiformen fibroblastenähnlichen Zellen., Diese Zellen bilden schlecht differenzierte Osteoblasten . Abnormaler Knochen in einem fibrösen Stroma führt zu einer erhöhten Knochenresorption mit der Hyperaktivität von osteoklastischen Zellen .
FD ist eine seltene Knochenerkrankung, die zu Knochenschmerzen, Deformitäten und Frakturen führt. Es ist üblich, dass FD eine stille Krankheit sein könnte. FD wurde erstmals 1938 von Lichtenstein beschrieben . Es wurde geschätzt, dass die Prävalenz etwa 1/30.000 betragen kann . Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen . Es ist eine gutartige, langsam fortschreitende Krankheit und betrifft insbesondere kraniofaziales Skelett, lange Knochen und Knochen ., FD kann in monostotischer Form mit einer Knochenstelle oder in polyostotischer Form mit mehreren Knochenstellen vorliegen. Monostotische Formen machen 70-80% der FD aus; Der Rest der FD besteht hauptsächlich aus polyostotischen Formen .
Viele Patienten haben eine begrenzte Knochenbeteiligung ohne Symptome oder Knochenschmerzen, aber die Krankheit kann zu erheblichen Behinderungen wie Knochendeformitäten und neurologischen Kompressionen führen . Einige Patienten haben endokrine Anomalien und Hyperpigmentierung der Haut sogenannte McCune-Albright-Syndrom (MAS) .
Es gibt keine spontane Auflösung von FD. Nicht alle Patienten benötigen eine Behandlung., Eine Operation kann angezeigt sein, wenn die Knochendeformität groß ist und eine Kompression des angrenzenden Gewebes verursacht. Bisphosphonate werden oft als medizinische Behandlung verwendet, da sie die erhöhte Knochenresorption reduzieren können . Aufgrund der Tatsache, dass FD eine seltene Krankheit ist, sind einige veröffentlichte Daten verfügbar. Hier präsentieren wir unsere fünf Fälle von FD mit klinischen Eigenschaften und medizinischen Behandlungsergebnissen.
2. Materialien und Methoden
Wir identifizierten fünf Patienten mit FD in unserer endokrinologischen Abteilung, Ege University Hospital, Türkei. Wir haben bei der Präsentation Daten zu Geschlecht, Alter, Symptomen und Befunden gesammelt., Wir untersuchten die Röntgenbilder unserer Patienten mit FD. Darüber hinaus haben wir Daten über die medizinische Behandlung und das Ansprechen auf die Behandlung als Linderung der Symptome und als biochemische Befunde gesammelt. Biochemisch wurden alkalische Phosphatase im Serum (ALP), Osteocalcin im Serum (OC) und Desoxypyridinolin (DPD) im Urin als Knochenumsatzmarker gemessen. In Bezug auf Knochen wurden Serumcalcium (Ca) -, Serumphosphor (P) – und Serumparathormon (PTH) – Spiegel aufgezeichnet. Alle Daten wurden rückwirkend erhoben. Das gesamte Serum-ALP wurde mit Roche Hitachi 797, Tokyo gemessen, und der normale Referenzbereich betrug 40-129 U / L., Serum OC und DPD wurden mit Immulite 2000, UK gemessen. Der normale Referenzbereich für OC betrug 2-15 ng/ml und für DPD 2,3–5,4 nmol / L. Die Plasmaspiegel des intakten Nebenschilddrüsenhormons (PTH) wurden unter Verwendung eines Elektrochemilumineszenz-Immunoassays der zweiten Generation gemessen. Wir präsentieren Merkmale unserer Patienten.
2.1. Patient 1
Eine einunddreißigjährige Patientin wurde im Alter von zweieinhalb Jahren in die Notaufnahme eingeliefert. Eine Fraktur des rechten Oberschenkels wurde im Krankenhaus diagnostiziert. Rezidivierende Frakturen waren am linken Femur, an der Tibia und am Humerus aufgetreten., Femurbiopsie, die vor 7 Jahren durchgeführt wurde, ergab die Diagnose von FD. Während der Nachsorge des Patienten entwickelte sich eine Deformität der Gesichtsknochen. Die maxillofaziale Computertomographie (CT) zeigte Deformitäten am Keilbeinknochen. Diese Deformitäten löschten die Kieferhöhle und reichten bis zum Jochbein. Ethmoid Nebenhöhlen und Unterkieferknochen waren ebenfalls beteiligt. Das Aussehen von gemahlenem Glas wurde an den Unterkieferknochen beobachtet. Auf der rechten Seite des Schädels gab es eine Verengung auf der Ebene der Fossa Pterygopalatine und des Foramen rotundum., Es wurden Ergebnisse von exophthalmic Auftritt auf der rechten orbita (Abbildung 1(c)). Lytisch expansile Läsionen wurden am rechten Beckenknochen gesehen. Biegung wurde am rechten Femur beobachtet. Auch entlang des Femurs waren mit FD kompatible Läsionen vorhanden. Die Knochenszintigraphie zeigte, dass die Osteoblastenaktivität an maxillofazialen Stellen, dem rechten und linken Humerus, dem rechten und linken Femur und der Tibia, dem Ischium sowie den 2.und 4. Costae zunahm. Als Folge der kraniofazialen Beteiligung hatte sie Gesichtsdeformität und Knochenschmerzen, so dass die Operation von einem Neurochirurgen durchgeführt wurde., Pamidronat wurde als 60 mg IV an aufeinanderfolgenden 3 Tagen, insgesamt 180 mg, verabreicht. Knochenumsatzmarker nach Bisphosphonatbehandlung wurden in Tabelle 1 dargestellt. Knochenschmerzen ließen nach ärztlicher Behandlung nach. Es gab keine neue Fraktur und Progression von Knochenläsionen während der Nachbeobachtung eines 7-Jahres-Zeitraums.
2.2. Patient 2
Ein dreißigjähriger männlicher Patient wurde mit der Beschwerde über Knochenschmerzen am Unterkiefer in das Krankenhaus der Abteilung für Plastische Chirurgie eingeliefert. Cranial CT zeigte, dass Veränderungen am Unterkiefer mit fibröser Dysplasie kompatibel waren (nicht gezeigt). FD wurde vor 9 Jahren diagnostiziert., Pamidronat wurde als 180 mg intravenös verabreicht. Knochenumsatzmarker vor und nach der Bisphosphonatbehandlung wurden in Tabelle 1 gezeigt. Er hatte keine operation. Knochenschmerzen nahmen nach ärztlicher Behandlung ab.
2.3. Patient 3
Eine dreiundfünfzigjährige Patientin hatte vor vier Jahren Kopfschmerzen. Bei der kranialen CT gab es lytische und sklerotische Knochenläsionen am rechten Stirnknochen. Diese Läsionen waren mit fibröser Dysplasie kompatibel (Abbildung 2). Es gab eine erhöhte Aktivität am Schädel gemäß der Knochenszintigraphie., FD wurde klinisch mit Hilfe von bildgebenden Verfahren diagnostiziert. Der Vorgang wurde nicht durchgeführt. Nur eine medizinische Behandlung wurde als Zoledronsäure 5 mg intravenös empfohlen. Nach der Zoledronsäurebehandlung ließen die Beschwerden des Patienten nach. Die Veränderungen der Knochenumsatzmarker mit medizinischer Behandlung wurden in Tabelle 1 gezeigt.
2.4., Patient 4
Eine dreiundvierzig Jahre alte Patientin wurde mit der Beschwerde über Knochenschmerzen und Gesichtsdeformität vor drei Jahren in die Klinik, Ohren -, Nasen-und Rachenabteilung eingeliefert. Kraniale CT zeigte Expansion und Deformität, die auf FD an den Stellen von Keilbein, linker Kieferhöhle, Jochbein und Unterkieferknochen hindeuteten (Abbildung 3(a)). Infolge dieser Veränderungen kam es zu einer Verengung der unteren Orbitalfissur und der Fossa Pterygopalatine. Es gab keine Belüftung an den linken Kieferhöhlen und Keilbeinhöhlen (Abbildung 3 (a))., Erhöhte Aktivität an Oberkiefer und Unterkiefer wurde in der Knochenszintigraphie gesehen, die auf FD zeigte (Abbildung 3 (b)). Pamidronat von 180 mg Gesamtdosis wurde intravenös verabreicht. Knochenschmerzen wurden nach der Behandlung behoben und Veränderungen der Knochenumsatzmarker wurden in Tabelle 1 gezeigt. Knochenläsionen, die bei CT beobachtet wurden, waren während der Nachsorge stabil.,
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2.5. Patient 5
Ein einundvierzigjähriger männlicher Patient hat seit 20 Jahren die Diagnose FD. FD wurde nach Kieferläsion diagnostiziert, die bei Cranial CT gesehen wurde. Er hat auch die Diagnose der Akromegalie seit 20 Jahren., Eine Hypophysenoperation konnte aufgrund der Kiefer-und Keilbeinhöhlenläsion nicht durchgeführt werden. An den linken Schläfen -, Keilbein -, Oberkiefer-und Unterkieferknochen gab es eine FD-Szene, die Expansion und Dichteänderungen verursachte. Es gab eine Kontraktion von oberen und unteren orbitalen Fissuren (Abbildung 4(a)). Zur Behandlung der Akromegalie verwendete er Octreotid und Dopaminagonist. Strahlentherapie für die Akromegalie wurde vor 3 Jahren durchgeführt. Die Knochenszintigraphie zeigte eine erhöhte Aktivität am linken Oberkiefer und Unterkiefer, Sternum und 1., 5. und 6. Costae (Abbildung 4(b))., Veränderungen der Knochenumsatzmarker nach 180 mg Pamidronatbehandlung wurden in Tabelle 1 dargestellt. Zusammen mit Akromegalie wurde angenommen, dass er eine atypische Präsentation von MAS hatte, weil er keine Café-au-Lait-Macules hatte.
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In der Literatur gab es einen Bericht von Fallreihen, die als atypische MAS präsentiert wurden . Das McCune-Albright-Syndrom (MAS) ist eine seltene Erkrankung, die durch die drei Merkmale gekennzeichnet ist: fibröse Dysplasie (normalerweise polyostotisch), Café-au-Lait-Makula und endokrine Überfunktion . Endokrinopathien umfassen häufig sexuelle Frühreife, Hyperthyreose, Hyperkortisolismus, GH-Überschuss und Hyperprolaktinämie. Ein oder zwei klassische Symptome von MAS waren bei atypischen MAS vorhanden. Die GNAS-Mutationsanalyse war bei <50% der Patienten mit klassischer Triade von MAS vorhanden., Daher ist der Einsatz von Mutationsanalysen bei diesen Patienten begrenzt und die Diagnose atypischer MAS bleibt schwierig . Bei unserem Patienten wurde keine GNAS-Mutation nachgewiesen.
3. Ergebnisse
Wir identifizierten insgesamt 5 Patienten ( F; M). Das Durchschnittsalter unserer Patienten betrug 39,6 (30-53 Jahre) Jahre. Die klinischen Merkmale unserer Patienten wurden in Tabelle 2 gezeigt. FD wurde bei unseren beiden Patienten (P1 und P5) histopathologisch diagnostiziert. Es wurde radiologisch bei anderen drei Patienten (P2, P3 und P4) diagnostiziert., Wir hatten zwei Fälle mit polyostotischer fibröser Dysplasie (PFD) und 3 Fälle mit monostotischer fibröser Dysplasie (MFD) (Tabelle 1). Einer der PFD-Patienten hatte eine atypische Präsentation von MAS (P5). Dieser Patient hatte eine kraniofaziale Beteiligung, einschließlich temporaler, Oberkiefer -, Unterkiefer-und Keilbeinknochen und Costa-Beteiligung. Die Diagnose der FD wurde durch Kieferbiopsie verifiziert. Der andere PFD-Patient (P1) hatte ebenfalls kraniofaziale Deformitäten. Sie hatte eine kraniofaziale rekonstruktive operation zur Linderung der neurologischen Kompression.,>Emergency
Die Bisphosphonatbehandlung wurde in fünf Fällen aufgrund von Knochenschmerzen und-kompression bevorzugt. Drei Dosen Pamidronat 60 mg IV (Gesamtdosis 180 mg) wurden in vier Fällen verabreicht, und Zoledronsäure 5 mg IV wurde in einem Fall verabreicht (Tabelle 1). P1 wurde zweimal 180 mg Pamidronat verabreicht. Was die Knochenumsatzmarker betrifft, so wurden die DPD-Werte um 54,2%, 15,5%, 3,5% und 35 gesenkt.,0% in P1, P2, P4 und P5, jeweils mit der Behandlung von Pamidronat. In der Zwischenzeit wurde bei P3 unter Behandlung mit Zoledronsäure ein Rückgang der DPD-Spiegel um 26,6% beobachtet (Abbildung 5). Alle unsere Patienten erhielten Kalzium-und Vitamin-D-Ersatz, um sekundären Hyperparathyreoidismus vorzubeugen. Die Beschwerden über Schmerzen waren bei der Behandlung mit Bisphosphonaten geringer; Es wurde jedoch keine radiologische Veränderung beobachtet. Die Knochenmarker der Patienten vor und nach der medizinischen Behandlung wurden in Tabelle 2 dargestellt.,
4., Diskussion
FD ist eine seltene gutartige Knochenerkrankung. Da es asymptomatisch sein kann, kann FD auch Knochenschmerzen, Deformitäten und Kompressionssymptome verursachen. Wenn eine fibröse Dysplasie symptomatisch ist, kann eine medizinische und/oder chirurgische Behandlung eine Option für therapeutische Modalitäten sein. Alle unsere Patienten waren symptomatisch und Bisphosphonate als medizinische Behandlung wurden für alle unsere FD-Patienten verschrieben.
Potente antiresorptive Mittel, Bisphosphonate, wurden erstmals in den 1990er Jahren verwendet . In der Studie von Liens et al., 1994 wurde beobachtet, dass sich das radiologische Erscheinungsbild und die Knochenumsatzmarker nach ärztlicher Behandlung schnell verbesserten . Außerdem gab es eine Linderung der Knochenschmerzen mit der Pamidronat-Behandlung, die als 180 mg (60 mg/Tag, aufeinanderfolgende 3 Tage) intravenös alle 6 Monate verabreicht wurde . Es wurde gesehen, dass der Haupteffekt der Bisphosphonatbehandlung die Abnahme der Knochenschmerzen war. In unseren Fällen hatten alle Patienten eine Linderung ihrer Knochenschmerzen. In der Studie von Parisi und Kollegen erhielten sieben Patienten Pamidronat für einen Mittelwert von 6, 9 Jahren (3, 7-10, 9 Jahre) ., Es gab eine signifikante Abnahme der Serumspiegel von ALP und Knochenschmerzen. Die CTX-1-Spiegel nahmen im Vergleich zum Beginn der Behandlung um 56% ab. In unseren Fällen betrug die längste Nachbeobachtungszeit bei Patient 1 24 Monate. Bei anderen Patienten betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 12 Monate. Während dieser Zeit, während es eine Abnahme der Knochenschmerzen gab, gab es keine Verbesserung des radiologischen Aussehens. Was die Knochenumsatzmarker anbelangt, so wurden die DPD-Spiegel unter Behandlung mit Pamidronat und Zoledronsäure verringert., Aufgrund der geringen Anzahl unserer Fälle können wir die Wirksamkeit von zwei verschiedenen Bisphosphonat-Behandlungen.
Bei unseren Patienten, die Pamidronat und Zoledronsäure einnahmen, gab es keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. In der Literatur wurde Zoledronsäure (4 mg alle 6 Monate) 9 Patienten nach Pamidronat im Falle eines Rückfalls oder ohne Ansprechen verabreicht. Während die Schmerzen um 60% abnahmen, sank der CTX-Spiegel im Serum bei der Behandlung mit Zoledronsäure um 24%. In dieser Studie gab es bei zwei Patienten eine akute Phasenreaktion als Nebenwirkung ., Aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit und des Fehlens randomisierter Studien konnte es nicht möglich sein, zwei Bisphosphonate-Behandlungen zu vergleichen. Es besteht Bedarf an Langzeitstudien, um genügend Daten über die Verwendung von Zoledronsäure in FD zu sammeln.
Nach bestem Wissen gab es in der Literatur nur eine randomisierte klinische Studie zur Behandlung von FD. Diese Studie war eine 2-jährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit oralem Alendronat in FD., Alendronat wurde als 40 mg/Tag für die Patienten >50 kg, 20 mg für 30-50 kg und 10 mg für 20-30 kg über einen Zeitraum von 24 Monaten in 6-monatigen Zyklen gegeben. Vierzig FD-Patienten (24 Erwachsene und 16 Kinder) waren an der Studie beteiligt. Es gab einen signifikanten Rückgang des Knochenresorptionsmarkers NTX-Telopeptide in der Alendronat-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 18 Monaten. Es gab keine Auswirkungen auf die Knochenbildung, Osteocalcin und Knochenschmerzen. Es ist nicht bekannt, ob die Abnahme der Knochenumsatzmarker den Rückgang der metabolischen Aktivität von FD-Läsionen widerspiegelt ., Der Zusammenhang zwischen Abnahme der Knochenumsatzmarker und Aktivität der Krankheit ist nicht so klar wie bei der Paget-Krankheit. Die Abnahme der Knochenumsatzmarker kann auf die Wirkung von Bisphosphonaten auf den nicht betroffenen Knochen zurückzuführen sein. Zukünftige Studien, einschließlich der Knochenhistomorphometrie, würden eine direktere Untersuchung der Auswirkungen von Bisphosphonaten auf FD-Läsionen im Vergleich zu nicht betroffenen Knochen ermöglichen. Knochenumsatzmarker passen möglicherweise nicht in den normalen Referenzbereich, obwohl eine Verbesserung des klinischen Bildes erzielt wird. Eine Überbehandlung mit Bisphosphonaten sollte vermieden werden.,
In einer Fallserie von 26 Patienten mit FD erhielten 23 Patienten (89%) durchschnittlich 4 Jahre (3-276 Monate) eine Behandlung mit Bisphosphonaten . Verschiedene Arten von Bisphosphonaten wurden verschrieben. Am Ende der Nachuntersuchung wurden die meisten Patienten mit Zoledronsäure behandelt. Drei Patienten berichteten über Schmerzlinderung mit Bisphosphonatbehandlung. Die radiologische Regression wurde bei 2 von 18 Patienten beobachtet, denen eine Bisphosphonatbehandlung radiologisch folgte. Bei den übrigen 13 Patienten gab es keine Veränderung der radiologischen Szene. Es gab eine progression bei drei Patienten .,
Als Behandlungsoption ist eine Operation zur Korrektur von Deformitäten, zur Behandlung von Frakturen und zur Linderung der Kompressionssymptome indiziert . Einer unserer Patienten, P1, wurde wegen rezidivierender Femurfrakturen und kraniofazialer rekonstruktiver Operationen operiert. Die Beteiligung der kraniofazialen Stelle tritt bei 25% der FD-Patienten auf. Die Beteiligung des Gesichts kann sowohl Gesichtsasymmetrie als auch Kompression für die anatomischen Strukturen in der Nähe des betroffenen Knochens verursachen . Frakturen werden selten nach der Pubertät gesehen. In unserem Fall hatte sie bis zum Erwachsenenalter dreimal Frakturen und danach gab es keine Frakturen.,
5. Schlussfolgerungen
Bisphosphonate können Knochenschmerzen bei fibröser Dysplasie lindern; Die Wirkung der medizinischen Therapie auf die Skelettzerstörung ist jedoch nicht klar. In unseren Fällen von fibröser Dysplasie gab es keine Veränderung der radiologischen Befunde, obwohl die Knochenumsatzmarker und-symptome verringert wurden. Wir empfehlen Bisphosphonat-Behandlung für fibröse Dysplasie-Patienten mit Symptom von Knochenschmerzen nach unserer Erfahrung. Diese Patienten sollten eng mit radiologischen und Labordaten für langfristige Komplikationen und Kontinuität der Behandlung verfolgt werden., Ob Bisphosphonat das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt oder nicht, muss in kontrollierten klinischen Studien bestimmt werden.
Veröffentlichung
Dieser Studie vorgestellt wurde, die in der 36th Türkei Endokrinologie und Stoffwechsel-Krankheiten Kongress als poster on May 21-25, 2014.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass sie keinen Interessenkonflikt haben.
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