– Methionin

Menin Partner identifiziert worden, die in der nuklearen und zytoplasmatischen Kompartimente (Poisson et al., 2003); diese haben eine Vielzahl von transkriptionellen regulatorischen, zytoskeletalen und DNA-Verarbeitungs-und Reparaturproteinen (Agarwal et al., 2005). Keiner der Meninpfade oder Meninpfade hat sich bisher als kritisch bei der MEN1-Tumorigenese oder in der Menin-Normalphysiologie erwiesen.,

Menin-Nm23: Durch Wechselwirkung mit einem mutmaßlichen Tumormetastase-Suppressor, nm23H1/Nukleosiddiphosphatkinase (nm23), kann Menin eine GTPase-Aktivität regulieren (Yaguchi et al., 2002).

Menin-ASK: Der Aktivator der S-Phasen-Kinase (ASK) ist ein Bestandteil des CDC-Kinase-Komplexes (Cell Division Cycle), der für die Zellproliferation von entscheidender Bedeutung ist und mit Menin interagiert. Menin kann die ASK-induzierte Zellproliferation in vivo hemmen (Schnepp et al., 2004).

Menin-Gliales fibrilläres saures Protein( GFAP): Menin interagiert mit intermediären Filamentproteinen wie GFAP und Vimentin., Menin und GFAP kolokalisieren in der S-G2-Phase des Zellzyklus in Gliomzellen. Eine solche Wechselwirkung könnte als zytoplasmatisches Sequesternetzwerk für Menin in der S-und frühen G2-Phase des Zellzyklus dienen (Huang et al., 1999). Menin könnte eine hemmende Rolle spielen, bevor die S-Phase beginnt, und es muss in das Zytoplasma übertragen werden, damit die S-Phase fortschreiten kann (Suphapeetiporn et al., 2002; Lin et al., 2003). Somit könnte das intermediäre Filamentnetzwerk Menin vom Kern und seinen Zielgenen weg sequestern (Lopez-Egido et al., 2002).,

Menin-Jun D: Menin interagiert in verschiedenen Testsystemen direkt mit JunD, einem Mitglied der AP1-Familie von Transkriptionsfaktoren, die die Transkriptionsaktivität von junD unterdrücken (Agarwal et al., 1999). Studien haben gezeigt, dass Menin unter normalen Bedingungen direkt an die Volllängenform von JunD (FL-JunD) bindet und JunD in einen Wachstumsunterdrücker umwandelt, während junD als Wachstumsförderer wirkt, wenn es nicht in der Lage ist, Menin zu binden (Yazgan et al., 2001; Agarwal et al., 2003). Die Umwandlung von JunD in ein Onkogen könnte Bestandteil der MEN1-assoziierten Tumorigenese sein.,

Menin-MLL: Die Immunpräzipitation von Menin zeigte, dass Menin mit mehreren Proteinen in einem großen Komplex assoziiert sein könnte. Die Komponenten des menschlichen Komplexes sind hoch homolog zu den Komponenten eines Hefetranskriptionskomplexes, der COMPASS genannt wird (Hughes et al., 2004). Interessanterweise hat Menin keinen Homolog in Hefe. Menins direkte Interaktion im menschlichen Komplex scheint mit MLL1 oder MLL2 zu sein. MLL1 wurde im Detail als Leukämieprotein gemischter Abstammung untersucht, das bei vielen Leukämien als Ursache neu angeordnet wird., Menins Wechselwirkung mit MLL1 bei Hämatopoese oder Leukemogenese scheint als Wachstumsförderer zu wirken; In diesem Modus ist es nicht für die Wachstumsunterdrückung im MEN1-Prozess verantwortlich (Yokoyama et al., 2005). Der MLL1-Komplex kann jedoch auch auf den Promotor der p18-und p27-Gene einwirken, wobei seine Expression dieser Gene zu einer Wachstumsunterdrückung führt (Milne et al., 2005).

Menin-Transforming Growth Factor β (TGFß): Die Rolle von TGFß in der Tumorentstehung ist Komplex., Es kann die Tumorigenese stimulieren und eine Invasion und Metastasierung von Tumorzellen verursachen, während es im Allgemeinen eine Wachstumshemmung in normalen Zellen, einschließlich Epithel -, Endothel-und Fibroblastenzellen, verursacht. Die Aktivierung des TGFß-Rezeptors stimuliert Transkriptionsfaktoren der Smad-Familie, die ihre Wirkungen auf den Kern übertragen. TGFß erhöht die Expression von Menin dosisabhängig; Umgekehrt stört ein reduziertes Menin die TGFß-vermittelte Hemmung der Zellproliferation in endokrinen Zellen (Kaji et al., 2001)., TGFß übt wachstumshemmende und transkriptionelle Reaktionen durch Smad2 und Smad3 aus, die nach rezeptorvermittelter Phosphorylierung mehrerer Substrate mit dem gemeinsamen Mediator Smad4 assoziiert sind. Die Translokation dieses Komplexes in den Kern führt zur erhöhten Expression spezifischer Zielgene. Es wurde festgestellt, dass Menin physisch mit Smad3 interagiert, und eine beeinträchtigte Meninfunktion blockiert die Smad3-vermittelten transkriptionellen Wirkungen von TGFß (Kaji et al., 2001)., Eine beeinträchtigte TGFß-Signalisierung kann den ausgeglichenen Zellstabilitätszustand stören und die Zellen in Richtung unangemessenes Wachstum und Tumorbildung treiben.

Menin-Insulin-like Growth Factor Binding Protein 2(IGFBP-2): Menin kann auch die Kontrolle der proliferation durch die Unterdrückung der endogenen IGFBP-2, hemmt die Zellproliferation induziert durch IGF ziehen und durch TGFß (La et al., 2004b). Die meninvermittelte Unterdrückung von IGFBP-2 wird zumindest teilweise durch Veränderung der Chromatinstruktur des IGFBP-2-Genpromotors (La et al., 2004b). La et al., (2006) zeigte kürzlich, dass subtile Mutationen in Menin-NLSs die Fähigkeit von Menin beeinträchtigen, die Expression des IGFBP-2-Gens zu unterdrücken.

Menin-Fanconi-Anämie Ergänzungsgruppe D2 (FANCD2) Protein: Menin interagiert mit FANCD2, einem der sieben mutierten Gene bei Fanconi-Anämie. FANCD2 ist an einem BRCA1-vermittelten DNA-Reparaturweg beteiligt. Die Wechselwirkung zwischen Menin und FANCD2 wird durch γ-Bestrahlung verstärkt und kann durch Phosphorylierung reguliert werden, wodurch die Funktion dieser Proteine bei der DNA-Reparatur weiter verbessert wird (Jin et al., 2003)., Interessanterweise zeigten frühere Studien, dass Lymphozyten von Patienten mit heterozygoter MEN1-Mutation eine vorzeitige Zentromerteilung aufweisen, was auf eine mögliche Rolle von Menin bei der Kontrolle der DNA-Integrität hindeutet (Sakurai et al., 1999). Darüber hinaus trat bei Lymphozyten von Patienten mit MEN1 eine Überempfindlichkeit gegen Alkylierungsmittel auf (Itakura et al., 2000), was auf eine mögliche Rolle von Menin als negativer Regulator der Zellproliferation nach einer Art von DNA-Schäden hinweist (Ikeo et al., 2000).,

Menin-Replikationsprotein A( RPA): Menin interagiert mit der zweiten Untereinheit des RPA-Komplexes, die für die DNA-Replikation, Rekombination und Reparatur erforderlich ist und an der Regulation der Apoptose und Genexpression beteiligt ist (Sukhodolets et al., 2003).

Menin-Nuclear FactorkB (NFkB): Menin interagiert spezifisch mit drei Mitgliedern der NFkB-Familie (Heppner et al., 2001). Diese Transkriptionsfaktoren sind wichtige Regulatoren der zellulären Reaktion auf stress., Menin wirkt als Inhibitor der NFiskB-vermittelten Transkriptionsaktivierung in einem großen Mediatorkomplex, um andere Repressoren wie Histon-Deacetylasen zu unterdrücken oder zu rekrutieren.