Multiresistente Pseudomonas aeruginosa-Infektionen: Schwer zu behandeln, aber Hoffnung am Horizont?

Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) ist eine aerobe, gramnegative Bazillen, die allgegenwärtig in Boden, Pflanzen und Krankenhauswasserreservoirs, einschließlich Duschen, Waschbecken und Toilettenwasser, gefunden werden können.,1 Ein kürzlich veröffentlichter Bericht des National Healthcare Safety Network, in dem die mit dem Gesundheitswesen verbundenen Infektionen von 4515 US-Krankenhäusern von 2011 bis 2014 zusammengefasst wurden, berichtete, dass dies der sechsthäufigste nosokomiale Erreger insgesamt und der zweithäufigste Erreger bei der beatmungsassoziierten Pneumonie (VAP) in US – Krankenhäusern ist.2 Auf nationaler Ebene zeigte P. aeruginosa eine Resistenz oder intermediäre Anfälligkeit für mindestens 1 Carbapenem in 19,3% (4365/22,593) von Isolaten, resistent gegen mindestens 1 Aminoglykosid in 9,7% (2631/27,197) von Isolaten, resistent gegen Cefepim oder Ceftazidim in 10.,3% der Isolate (2763/26,772) resistent gegen mindestens 1 Fluorchinolon in 21,6% (5808/26,897) der Isolate, resistent gegen Piperacillin/Tazobactam in 10,0% (2378/23,662) der Isolate und multiresistent (MDR) in 14,2% (3871/27, 289) der Isolate.3

Diese hohe Resistenz ist auf die vielfältigen intrinsischen Resistenzmechanismen zurückzuführen, die P. aeruginosa exprimieren kann, einschließlich Beta-Lactamase-Produktion, Efflux-vermittelte und Porin-bedingte Resistenz und Zielstellenmodifikation.,4 Diese Mechanismen sind häufig in Kombination vorhanden, wodurch eine breite Palette von Antibiotika gegen ein gegebenes P. aeruginosa-Isolat unwirksam gemacht wird. Die Produktion von Beta-Lactamase-Enzymen stellt einen der bekanntesten Resistenzmechanismen von P. aeruginosa dar. AmpC Beta-Lactamase in P. aeruginosa ist eine chromosomal vermittelte Beta-Lactamase, die auf natürliche Weise durch das Vorhandensein einiger Beta-Lactame und Beta-Lactam-Inhibitoren induziert wird und eine natürliche Resistenz gegen Penicilline und Cephalosporine auf niedrigerem Niveau verleiht.,5 Obwohl die Induktion von AmpC Beta-Lactamase Resistenz gegen eine Reihe von Beta-Lactam-Antibiotika verleiht, ist es die Hyperproduktion oder „Derepression“ von AmpC durch chromosomale Mutation, die Resistenz gegen eine Reihe von antipseudomonalen Mitteln wie Piperacillin/Tazobactam verleiht.6

Für P., aeruginosa um Resistenz gegen Mittel wie Carbapeneme und Cefepim zu erlangen, sind normalerweise andere Resistenzmechanismen in Kombination mit der Produktion von AmpC-Beta-Lactamase vorhanden, wie Überexpression von Effluxpumpen (Carbapeneme), Produktion anderer Beta-Lactamasen oder Downregulation der Porinproduktion (Carbapeneme und Cefepim).5 Schließlich kann P. aeruginosa Resistenz gegen Nicht—Beta-Lactam-Antibiotika durch antibiotische Zielmodifikation exprimieren. Die 2 prominenteren Antibiotikaklassen, die für diesen Resistenzmechanismus anfällig sind, sind Fluorchinolone und Aminoglykoside.,4

…ABER, ES gibt HOFFNUNG AM HORIZONT?

Zwei kürzlich zugelassene Wirkstoffe bieten eine signifikante Aktivität gegen multiresistente P. aeruginosa-Infektionen. Darüber hinaus können 2 Wirkstoffe in Phase 2/3-Studien das Armamentarium weiter erweitern. Die Tabelle beschreibt das Entwicklungsstadium dieser 4 Wirkstoffe, den Mechanismus der verstärkten Aktivität dieser Wirkstoffe gegen P. aeruginosa und die In vitro-Wirksamkeit der Wirkstoffe. Insbesondere haben 1 neu zugelassenes Mittel (Meropenem-Vaborbactam) und mehrere in der Entwicklung befindliche Wirkstoffe (Aztreonam-Avibactam, Finafloxacin, Plazomicin) im Allgemeinen eine Aktivität gegen P., aeruginosa bietet jedoch wenig zusätzliche Aktivität gegen MDR-Isolate. Nachfolgend besprechen wir die verfügbaren klinischen Daten für die kürzlich zugelassenen Wirkstoffe.

KÜRZLICH ZUGELASSENE MITTEL MIT ERHÖHTER AKTIVITÄT GEGEN P. AERUGINOSA

Ceftazidim-Avibactam

Klinische Studien

Im Jahr 2015 genehmigte die FDA Ceftazidim-Avibactam zur Behandlung komplizierter intraabdominaler Infektionen (cIAIs) in Kombination mit Metronidazol und komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTIs), einschließlich Pyelonephritis, bei erwachsenen Patienten. Die FDA-zugelassene Dosis für beide Indikationen beträgt 2.,5 G alle 8 Stunden bei Patienten mit einer Kreatinin-clearance von mehr als 50 mL/ minute. In Phase – 3-cIAI-Studien zeigte Ceftazidim-Avibactam Heilraten von mindestens 90% sowohl für Ceftazidim-anfällige als auch für Ceftazidim-resistente P. aeruginosa-Infektionen, wobei kein statistisch signifikanter Unterschied im Vergleich zum Meropenem-Arm beobachtet wurde.7,8

In Phase-3-cUTIs-Studien wurde P. aeruginosa selten isoliert (~5% der Isolate), wobei mikrobiologische Ansprechraten für P. aeruginosa-Infektionen zwischen den Ceftazidim/Avibactam-und Doripenem-Armen ähnlich waren.,9 REPRISE war eine pathogengesteuerte Phase-3-Studie, die speziell Patienten mit Ceftazidim-resistenten Enterobacteriaceae und P. aeruginosa cUTIs und cIAIs einschrieb.10 Bei cUTIs aufgrund von P. aeruginosa betrug das mikrobiologische Ansprechen 79% und 60% mit Ceftazidim/Avibactam und best available therapy (am häufigsten ein Carbapenem). Zwei Patienten in der Studie hatten cIAIs aufgrund von P. aeruginosa (1 in jedem Behandlungsarm); Beide hatten ein günstiges mikrobiologisches Ansprechen. REPROVE war eine kürzlich abgeschlossene Phase-3-Studie, in der Ceftazidim/ Avibactam mit Meropenem bei nosokomialer Pneumonie verglichen wurde.,11 Der zweithäufigste gramnegative Erreger war P. aeruginosa, isoliert von etwa 30% der Patienten. Ceftazidim / Avibactam zeigte eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Meropenem für den primären Endpunkt der klinischen Heilung bei allen Patienten (eine Pro-Pathogen-Analyse ist noch nicht verfügbar).

Erfahrungen mit MDR P. aeruginosa

Eine Fallserie beschrieb die erfolgreiche Behandlung von 2 Patienten mit extrem arzneimittelresistenten (XDR) P. aeruginosa-Infektionen unter Verwendung der Kombination von Ceftazidim / Avibactam und Colistin. Der erste patient hatte XDR-P., aeruginosa-Bakteriämie mit septischen Embolien in der Lunge. Der zweite patient hatte XDR P. aeruginosa sinusitis und meningitis. Beide Patienten wurden zuvor ohne klinische Besserung mit Meropenem in Kombination mit Colistin behandelt, bevor sie mit Ceftazidim/Avibactam bei 2,5 g/8 h plus Colistin bei 2 MU/8 h begonnen wurden Beide Patienten zeigten eine klinische und radiologische Auflösung mit Ceftazidim/Avibactam. ,12

Ceftolozan-Tazobactam

Klinische Studien

Ceftolozan-Tazobactam wurde 2014 von der FDA zugelassen, kurz bevor Ceftazidim-Avibactam für die gleichen Indikationen zugelassen wurde. Die FDA-zugelassene Dosis für beide Indikationen beträgt 1,5 g/8 h bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 50 ml / Minute. In der Phase-3-ASPECT-cIAI-Studie zeigte Ceftolozan / Tazobactam plus Metronidazol eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Meropenem im primären Endpunkt der klinischen Heilungsrate beim Test des Heilungsbesuchs; für Infektionen aufgrund von P., aeruginosa insbesondere waren klinische Heilungsraten 100% mit Ceftolozan / Tazobactam und 93,1% mit Meropenem.13 In der Phase-3-ASPECT-cUTI-Studie wurde Ceftolozan/Tazobactam gegen Levofloxacin untersucht; Bei Infektionen aufgrund von P. aeruginosa war die mikrobiologische Eradikation mit Ceftolozan/Tazobactam (85, 7%) höher als mit Levofloxacin (58, 3%), obwohl statistische Schlussfolgerungen auf der Grundlage der kleinen Stichprobe nicht gezogen werden konnten.,14 Eine Phase-3-Studie zur nosokomialen Pneumonie ist im Gange (NCT02070757), in der Ceftolozan/Tazobactam in einer höheren Dosis von 3 g/8 h untersucht wird und Patienten im Vergleichsarm Meropenem erhalten.

Erfahrungen mit MDR P. aeruginosa

Klinische Erfahrungen mit Ceftolozan / Tazobactam mit MDR P. aeruginosa wurden in mehreren Fallserien und retrospektiven Studien, hauptsächlich mit Lungenentzündung, beschrieben. In einer retrospektiven Überprüfung von 21 mit Ceftolozan/Tazobactam behandelten Patienten auf MDR P. aeruginosa-Infektionen (86% mit Lungenentzündung) betrug die klinische Erfolgsrate 71%., Das Auftreten einer Resistenz gegen Ceftolozan / Tazobactam wurde bei 3 Patienten festgestellt und trat so schnell wie 8 Tage nach der Therapie auf.15 In einer retrospektiven Untersuchung von 12 Patienten mit MDR P. aeruginosa-Infektionen führte die Salvage-Therapie mit Ceftolozan/Tazobactam bei 83% der Patienten zu einer mikrobiologischen Eradikation innerhalb von 30 Tagen. 2 dieser Patienten wuchsen jedoch später P. aeruginosa resistent gegen Ceftolozan/Tazobactam, von denen 1 klinisch rezidiv war.,16 In einer anderen Fallserie von 3 Patienten wurde Ceftolozan/Tazobactam erfolgreich bei der Behandlung von gesundheitsassoziierten und VAP sekundär zu MDR P. aeruginosa eingesetzt. Alle Patienten wurden zuvor mit Meropenem oder Ciprofloxacin behandelt, und alle Isolate waren anfällig für Ceftolozan/Tazobactam mit einer minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) von 1 mcg/ml oder weniger. Ceftolozan / Tazobactam wurde bei 3 g/8 h dosiert und alle 3 Patienten wurden mit mikrobiologischer Eradikation geheilt.,17 Obwohl die Daten begrenzter sind,wurde Ceftolozan/Tazobactam auch bei der Behandlung von Blutkreislaufinfektionen verwendet18, 19,Haut-und Weichteilinfektionen 20, 21, Osteomyelitis22, mykotisches Pseudoanerysm23, eine linksventrikuläre Hilfsinfektion24 und eine zystische Fibrose pulmonale Exazerbation (in einer Dosis von 3 g/8 h) aufgrund von MDR P. aeruginosa.25

VERGLEICHENDE AKTIVITÄT VON CEFTAZIDIM / AVIBACTAM UND CEFTOLOZON / TAZOBACTAM

Ceftolozan / Tazobactam scheint eine größere In vitro-Aktivität gegen P zu haben., aeruginosa als die von Ceftazidim / Avibactam, insbesondere gegen Stämme mit Meropenem Resistenz. Zwei Studien zum Vergleich der Aktivität dieser Mittel gegen Meropenem-resistente P. aeruginosa wurden veröffentlicht.26,27 Beide Studien berichteten über MIC-Verteilungen, die eine stärkere Aktivität mit Ceftolozan/Tazobactam als mit Ceftazidim/ Avibactam zeigten. Ein höherer Anteil der Isolate hatte Ceftazidim / Avibactam-Mikrofone am Suszeptibilitätsbruchspunkt (8 mg/l) im Vergleich zu Ceftolozan/Tazobactam-Mikrofonen., Im Gegensatz zu den großen Überwachungsstudien, in denen Anfälligkeitsraten von mehr als 85% für beide Wirkstoffe angegeben sind, wurden in einer Bewertung von Beta-Lactam-resistenten P. aeruginosa-Patientenisolaten aus Krankenhäusern in der Region Los Angeles viel niedrigere Anfälligkeitsraten beschrieben.28 Wie erwartet war ein größerer Anteil anfällig für Ceftolozan/Tazobactam als für Ceftazidim / Avibactam, aber die Anfälligkeitsraten waren bescheidener als zuvor berichtet (72,5% gegenüber 61,8%)., Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Verwendung lokaler Anfälligkeitsdaten für die Entscheidungsfindung, da die Anfälligkeitsraten je nach lokalem Widerstandsmuster stark variieren können. Bemerkenswert ist, dass nur 9% der Ceftolozan/Tazobactam-resistenten Isolate anfällig für Ceftazidim/Avibactam waren, während 36% der Ceftazidim/Avibactam-resistenten Isolate anfällig für Ceftolozan/Tazobactam waren, was wiederum darauf hindeutet, dass Ceftolozan/Tazobactam als letzte Behandlungsoption gegen MDR P. aeruginosa einen größeren Nutzen haben kann.,

Es scheint einen bescheidenen Potenzvorteil und mehr klinische Erfahrung mit Ceftolozan / Tazobactam für MDR P. aeruginosa als mit Ceftazidim/Avibactam zu geben. Besonders besorgniserregend sind jedoch die mehrfach gemeldeten Fälle des Auftretens einer Resistenz gegen Ceftolozan / Tazobactam. Ob dies ein Problem mit Ceftazidim/Avibactam ist oder nicht, ist angesichts des Mangels an Daten für seine Verwendung bei MDR P. aeruginosa-Infektionen weitgehend unbekannt. Die Möglichkeit der Resistenzentwicklung sollte bei Patienten mit Rezidiv oder schlechtem Ansprechen auf die Therapie in Betracht gezogen werden.,

Hinweis: Dies ist eine bearbeitete Version eines bevorstehenden Papiers in aktuellen Berichten über Infektionskrankheiten.

Joshua Garcia ist Assistenzprofessor in der Abteilung für Apothekenpraxis am Marshall B. Ketchum University College of Pharmacy. Er erhielt eine PharmD der University of the Sciences—Philadelphia College of Pharmacy und absolvierte beide Jahre der postgradualen Ausbildung (PGY-1 & PGY-2-Infektionskrankheiten) an der University of California San Francisco (UCSF). Er ist aktives Mitglied der SIDP.

Dr., Gruenberg ist Assistenzprofessor für Klinische Pharmazie an der University of California San Francisco (UCSF) School of Pharmacy. Sie erhielt einen PharmD von der UCSF und absolvierte eine postgraduale Ausbildung am Northwestern Memorial Hospital (PGY-1) und der UCSF (PGY-2-Infectious Diseases/Education). Sie ist aktives Mitglied der SIDP.

Lynn Nguyen absolviert derzeit ihre PGY-2 Specialty Residency Ausbildung in Infektionskrankheiten an der University of California San Francisco (UCSF) Medical Center., Sie erwarb einen PharmD von der University of Texas am Austin College of Pharmacy und absolvierte eine PGY-1-Residency-Ausbildung beim Veterans Affairs San Diego Healthcare System. Sie ist aktives Mitglied der SIDP.

Dr. MacDougall ist professor für klinische Pharmazie an der Universität von Kalifornien San Francisco (UCSF) School of Pharmacy und klinischer Apotheker in Infektionskrankheiten Pharmakotherapie bei UCSF Medical Center., Er erhielt einen PharmD von der UCSF und erhielt eine postgraduale Ausbildung an der Duke University (PGY-1), der UCSF (PGY-2 – Infectious Diseases) und der Virginia Commonwealth University (ID Fellowship). Er ist aktives Mitglied der SIDP.

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