Rezeptorantagonist

CompetitiveEdit

Kompetitive Antagonisten binden an Rezeptoren an der gleichen Bindungsstelle (aktive Stelle) wie der endogene Ligand oder Agonist, jedoch ohne den Rezeptor zu aktivieren. Agonisten und Antagonisten „konkurrieren“ um die gleiche Bindungsstelle am Rezeptor. Einmal gebunden, blockiert ein Antagonist die Agonistenbindung., Ausreichende Konzentrationen eines Antagonisten verdrängen den Agonisten von den Bindungsstellen, was zu einer geringeren Häufigkeit der Rezeptoraktivierung führt. Das Aktivitätsniveau des Rezeptors wird durch die relative Affinität jedes Moleküls für die Stelle und ihre relativen Konzentrationen bestimmt. Hohe Konzentrationen eines kompetitiven Agonisten erhöhen den Anteil der Rezeptoren, die der Agonist einnimmt, höhere Konzentrationen des Antagonisten sind erforderlich, um den gleichen Grad an Bindungsstellenbelegung zu erhalten., In funktionellen Assays mit kompetitiven Antagonisten wird eine parallele Verschiebung der agonistischen Dosis–Wirkungs-Kurven nach rechts beobachtet, ohne dass sich die maximale Reaktion ändert.

Kompetitive Antagonisten werden verwendet, um die Aktivität von Medikamenten zu verhindern und die Wirkung bereits konsumierter Medikamente umzukehren. Naloxon (auch als Narcan bekannt) wird verwendet, um eine Opioidüberdosierung durch Medikamente wie Heroin oder Morphin umzukehren. In ähnlicher Weise ist Ro15-4513 ein Gegenmittel gegen Alkohol und Flumazenil ist ein Gegenmittel gegen Benzodiazepine.,

Kompetitive Antagonisten werden je nach Wechselwirkung mit ihren Rezeptorproteinzielen als reversible (überwindbare) oder irreversible (unüberwindbare) kompetitive Antagonisten subklassifiziert. Reversible Antagonisten, die über nicht kovalente intermolekulare Kräfte binden, werden schließlich vom Rezeptor dissoziieren und den Rezeptor wieder binden. Irreversible Antagonisten binden über kovalente intermolekulare Kräfte., Da es nicht genug freie Energie gibt, um kovalente Bindungen in der lokalen Umgebung zu brechen, ist die Bindung im Wesentlichen „permanent“, was bedeutet, dass der Rezeptor-Antagonisten-Komplex niemals dissoziieren wird. Der Rezeptor bleibt dadurch dauerhaft antagonisiert, bis er ubiquitiniert und damit zerstört ist.

Non-competitiveEdit

Ein nicht-kompetitiver Antagonist ist eine Art unüberwindbarer Antagonist, der auf zwei Arten wirken kann: durch Bindung an eine allosterische Stelle des Rezeptors oder durch irreversible Bindung an die aktive Stelle des Rezeptors., Die frühere Bedeutung wurde von der IUPHAR standardisiert und entspricht dem Antagonisten, der als allosterischer Antagonist bezeichnet wird. Während der Mechanismus des Antagonismus in beiden Phänomenen unterschiedlich ist, werden beide als „nicht wettbewerbsfähig“ bezeichnet, da die Endergebnisse von jedem funktionell sehr ähnlich sind. Im Gegensatz zu kompetitiven Antagonisten, die die Menge an Agonisten beeinflussen, die notwendig ist, um eine maximale Reaktion zu erreichen, aber nicht die Größe dieser maximalen Reaktion beeinflussen, reduzieren nicht kompetitive Antagonisten die Größe der maximalen Reaktion, die durch eine beliebige Menge von Agonisten erreicht werden kann., Diese Eigenschaft verleiht ihnen den Namen „nicht wettbewerbsfähig“, da ihre Auswirkungen nicht negiert werden können, unabhängig davon, wie viel Agonist vorhanden ist. In funktionellen Assays von nicht-kompetitiven Antagonisten wird eine Depression (Physiologie) der maximalen Reaktion von agonistischen Dosis-Wirkungs-Kurven und in einigen Fällen Rechtsverschiebungen erzeugt. Die Verschiebung nach rechts erfolgt als Folge einer Rezeptorreserve (auch als Ersatzrezeptoren bezeichnet), und eine Hemmung der Agonistenreaktion tritt nur auf, wenn diese Reserve aufgebraucht ist.,

Ein Antagonist, der an die aktive Stelle eines Rezeptors bindet, gilt als“ nicht wettbewerbsfähig“, wenn die Bindung zwischen der aktiven Stelle und dem Antagonisten irreversibel ist oder fast so. Diese Verwendung des Begriffs „nicht wettbewerbsfähig“ mag jedoch nicht ideal sein, da der Begriff „irreversibler kompetitiver Antagonismus“ auch verwendet werden kann, um dasselbe Phänomen zu beschreiben, ohne dass die zweite Bedeutung des unten diskutierten „nicht wettbewerbsfähigen Antagonismus“ verwechselt werden kann.

Die zweite Form von „nicht wettbewerbsfähigen Antagonisten“ wirkt an einer allosterischen Stelle., Diese Antagonisten binden an eine deutlich getrennte Bindungsstelle vom Agonisten und üben ihre Wirkung auf diesen Rezeptor über die andere Bindungsstelle aus. Sie konkurrieren nicht mit Agonisten um die Bindung am aktiven Standort. Die gebundenen Antagonisten können Konformationsänderungen des Rezeptors verhindern, die für die Rezeptoraktivierung erforderlich sind, nachdem der Agonist bindet. Es wurde gezeigt, dass Cyclothiazid als reversibler nicht kompetitiver Antagonist des mGluR1-Rezeptors wirkt.,

UncompetitiveEdit

Uncompetitive Antagonisten unterscheiden sich von nicht-kompetitiven Antagonisten dadurch, dass sie eine Rezeptoraktivierung durch einen Agonisten benötigen, bevor sie an eine separate allosterische Bindungsstelle binden können. Diese Art von Antagonismus erzeugt ein kinetisches Profil, in dem „die gleiche Menge an Antagonisten höhere Konzentrationen von Agonisten besser blockiert als niedrigere Konzentrationen von Agonisten“. Memantine, das zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt wird, ist ein nicht wettbewerbsfähiger Antagonist des NMDA-Rezeptors.,

Stille Antagonistenedit

Stille Antagonisten sind kompetitive Rezeptorantagonisten, die keine intrinsische Aktivität zur Aktivierung eines Rezeptors aufweisen. Sie sind sozusagen wahre Antagonisten. Der Begriff wurde geschaffen, um vollständig inaktive Antagonisten von schwachen partiellen Agonisten oder inversen Agonisten zu unterscheiden.

Partielle Agonistenedit

Partielle Agonisten sind als Arzneimittel definiert, die sich bei einem bestimmten Rezeptor in der Amplitude der funktionellen Reaktion unterscheiden können, die sie nach maximaler Rezeptorbelegung hervorrufen., Obwohl sie Agonisten sind, können partielle Agonisten in Gegenwart eines vollständigen Agonisten als kompetitiver Antagonist wirken, da sie mit dem vollständigen Agonisten um die Rezeptorbelegung konkurrieren, wodurch eine Nettoabnahme der Rezeptoraktivierung im Vergleich zu der mit dem vollständigen Agonisten allein beobachteten erzeugt wird. Klinisch ergibt sich ihre Nützlichkeit aus ihrer Fähigkeit, mangelhafte Systeme zu verbessern und gleichzeitig übermäßige Aktivität zu blockieren., Wenn ein Rezeptor einem hohen Niveau eines partiellen Agonisten ausgesetzt wird, wird sichergestellt, dass er ein konstantes, schwaches Aktivitätsniveau aufweist, unabhängig davon, ob sein normaler Agonist auf hohem oder niedrigem Niveau vorhanden ist. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass partieller Agonismus die adaptiven Regulationsmechanismen verhindert, die sich häufig nach wiederholter Exposition gegenüber potenten Vollagonisten oder Antagonisten entwickeln. Beispielsweise bindet Buprenorphin, ein partieller Agonist des μ-Opioidrezeptors, mit schwacher morphinähnlicher Aktivität und wird klinisch als Analgetikum bei der Schmerztherapie und als Alternative zu Methadon bei der Behandlung von Opioidabhängigkeit eingesetzt.,

Inverse Agonistenedit

Ein inverser Agonist kann ähnliche Wirkungen wie ein Antagonist haben, verursacht jedoch einen unterschiedlichen Satz nachgeschalteter biologischer Reaktionen. Konstitutiv aktive Rezeptoren, die intrinsische oder basale Aktivität aufweisen, können inverse Agonisten aufweisen, die nicht nur die Wirkung von Bindungsagonisten wie ein klassischer Antagonist blockieren, sondern auch die basale Aktivität des Rezeptors hemmen. Viele Medikamente, die zuvor als Antagonisten klassifiziert wurden, werden jetzt aufgrund der Entdeckung konstitutiver aktiver Rezeptoren als inverse Agonisten neu klassifiziert., Antihistaminika, die ursprünglich als Antagonisten von Histamin-H1-Rezeptoren klassifiziert wurden, wurden als inverse Agonisten neu klassifiziert.