US-amerikanische Food and Drug Administration (Deutsch)

1. Was ist enoxaparin?

Enoxaparin ist als injizierbares Arzneimittel erhältlich, das Blutgerinnsel in den Beinen und anderen Körperteilen verhindert. Wenn diese Blutgerinnsel nicht verhindert werden, können sie in die Lunge gelangen und schwerwiegende Komplikationen und sogar den Tod verursachen.

Nach einer Operation wie Hüft-oder Knieersatz oder in einigen Fällen Bauchoperationen wird Enoxaparin häufig mehrere Tage bis zu einem Monat lang angewendet, um Blutgerinnseln vorzubeugen., Dieses Arzneimittel wird auch zur Vorbeugung von Blutgerinnseln bei Patienten, die im Bett liegen, sowie bei Patienten mit Brustschmerzen und Herzinfarkten angewendet.

Enoxaparin gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als „niedermolekulares Heparin“ (LMWH) bekannt sind und sich von Heparin unterscheiden, einem anderen Medikament, das Blutgerinnsel verhindert.

2. Was ist der Unterschied zwischen LMWH und Heparin?

LMWH und Heparin werden beide verwendet, um die Blutgerinnung im Körper zu verhindern, werden aber in verschiedenen Situationen verwendet.,

• Heparin, manchmal auch als „Standard-Heparin“ bezeichnet, ist als flüssige Lösung erhältlich, die direkt in das Blut injiziert wird (intravenös oder „IV“) und nur hospitalisierten Patienten verabreicht wird, um beispielsweise Blutgerinnsel während der Operation zu verhindern. Da die Patienten in ihrer Reaktion auf Heparin-Natrium sehr unterschiedlich sind, ist eine Laborüberwachung der gerinnungshemmenden Aktivität erforderlich, um die Heparindosis anzupassen und ihre Wirkung im Krankenhaus zu überwachen., Darüber hinaus kann Heparin eine möglicherweise tödliche Erkrankung verursachen, die als Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) bekannt ist, bei der der Körper keine Blutplättchen mehr produziert. So können Ärzte im Krankenhaus dies sofort bemerken und Maßnahmen ergreifen, um den Zustand umzukehren. Ärzte oder andere Angehörige der Gesundheitsberufe müssen einem Patienten Heparin injizieren. Patienten können Heparin nicht selbst verwenden.
• LMWH, wie Enoxaparin, wird aus Heparin hergestellt. Es ist auch als flüssige injizierbare Lösung zur Vorbeugung von Blutgerinnseln erhältlich, wird jedoch anders als Heparin verwendet., LMWH erzeugt eine vorhersehbarere gerinnungshemmende Reaktion, so dass eine häufige Überwachung nicht erforderlich ist, um die Dosis anzupassen. LMWH ist auch so konzipiert, dass es viel länger im Körper hält und daher nicht intravenös injiziert werden muss. Stattdessen wird LMWH unter die Haut injiziert. Darüber hinaus hat LWMH eine geringere Trefferquote. Da LMWH eine vorhersehbarere Wirksamkeit und eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen wie HIT aufweist, können Patienten LMWH selbst zu Hause injizieren (obwohl es auch häufig im Krankenhaus angewendet wird).

3. Wie wird Enoxaparin vermarktet?,

Enoxaparin wird unter dem Markennamen Lovenox und als Generikum unter dem Namen Enoxaparin Natrium zur Injektion vermarktet.

4. Warum ist eine generische version von enoxaparin wichtig?

Von der FDA zugelassene Generika sind so sicher und wirksam wie ihre Markengegenstücke und in der Regel viel kostengünstiger und bieten Alternativen zu Patienten und Verschreibenden.

5. Was sind die zugelassenen generischen Versionen von niedermolekularen Heparin (LMWH) – Produkten auf dem Markt?,

Die derzeit verfügbaren Marken von LMWH, die von der FDA in den Vereinigten Staaten zugelassen sind, sind:

• Lovenox generischer Name, Enoxaparin hergestellt von Sanofi-Aventis
• Fragmin generischer Name, Dalteparin hergestellt von Pfizer
• Innohep generischer Name, Tinzaparin hergestellt von Celgene

Die FDA hat festgestellt, dass keines dieser Markenprodukte austauschbar miteinander verwendet werden kann., Dies bedeutet, dass ein Apotheker, wenn ein Arzt ein Rezept für eines dieser Markenprodukte schreibt, kein anderes Markenprodukt ersetzen sollte, wenn er das Rezept ausfüllt, ohne es beim Arzt zu überprüfen. FDA hat zwei generische Versionen von Lovenox. Die FDA hat festgestellt, dass zugelassenes generisches Enoxaparin Lovenox ersetzen kann.

6. Anträge auf Zulassung von generischem Enoxaparin bei der FDA wurden Anfang bis Mitte der 2000er Jahre eingereicht. Warum hat es so lange gedauert, bis die FDA generische Versionen von Enoxaparin zugelassen hat?,

Die Zulassung von Generic Enoxaparin hat eine Vielzahl von Herausforderungen mit sich gebracht, darunter:

• Bestimmung, ob die FDA einen Antrag auf Generic Enoxaparin aufgrund seiner komplexen chemischen Struktur annehmen könnte;
• Nachweis der „Gleichheit“ mit dem Markenprodukt und seiner Wahrscheinlichkeit, immunogene Reaktionen hervorzurufen;
• Behandlung des Kontaminationspotenzials von Heparin, aus dem LMWH wie Enoxaparin hergestellt wird.

Jede Kugel oben wird weiter unten in den nächsten drei Fragen diskutiert.

7., Wie hat sich die komplexe chemische Struktur von Enoxaparin auf die generische Zulassung ausgewirkt?

Enoxaparin ist eine komplexe Mischung von Oligosacchariden (Zuckerketten), die sich in chemischer Struktur und Größe unterscheiden. Es wird aus Heparin hergestellt, indem die größeren Heparinketten chemisch in kleinere Fragmente zerlegt werden. Die komplexen chemischen Eigenschaften von Enoxaparin werden sowohl durch die Eigenschaften des Heparins als auch durch den chemischen Prozess bestimmt, mit dem das Heparin in Enoxaparin gespalten wird., Im Gegensatz zu den meisten traditionellen Arzneimitteln (oft als „niedermolekulare“ Arzneimittel bezeichnet), die relativ einfache chemische Strukturen aufweisen, die leicht charakterisiert werden können, ist es viel schwieriger zu zeigen, dass ein generisches Enoxaparin-Natriumprodukt den gleichen Wirkstoff enthält. Generisches Enoxaparin-Natrium muss den gleichen Wirkstoff wie Lovenox haben. FDA-Wissenschaftler etablierten einen wissenschaftlichen Ansatz zum Nachweis der Wirkstoffgleichheit, der die Komplexität von Enoxaparin berücksichtigt., Dieser wissenschaftliche Ansatz spiegelt sich in fünf Kriterien wider, darunter (1) die physikalischen und chemischen Eigenschaften von Enoxaparin, (2) die Art des Heparinmaterials und den chemischen Prozess, mit dem Heparinketten in kleinere Stücke zerlegt werden, (3) die Art und Anordnung der Komponenten, aus denen Enoxaparin besteht, (4) bestimmte Labormessungen der gerinnungshemmenden Aktivität des Produkts und (5) bestimmte Aspekte der Wirkung des Arzneimittels beim Menschen., Diese fünf Kriterien stellen sicher, dass ein generisches Enoxaparin-Arzneimittel die gleichen Wirkungen wie das Markenarzneimittel hat, wenn es einem Patienten injiziert wird.

8. Warum erwartet die FDA, dass Generikahersteller von Enoxaparin Immunogenitätsstudien durchführen?

Es ist bekannt, dass Standard-Heparin Nebenwirkungen hervorruft, die als immunogene Reaktionen bezeichnet werden, wie Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). LMWH wird aus Standard-Heparin hergestellt, ist jedoch mit einer geringeren Trefferrate als Standard-Heparin verbunden., Die FDA erwartet, dass Sponsoren generischer Enoxaparin-Produkte nachweisen, dass ihre hergestellten Versionen kein höheres Risiko für diese oder andere gefährliche Reaktionen haben als Lovenox. Obwohl die Durchführung von Immunogenitätstests für dieses Produkt für einen Hersteller ein umfangreicher und zeitaufwändiger Prozess sein kann, wird von allen Herstellern von Generika Enoxaparin erwartet, dass sie dies als Teil des Anwendungsprozesses tun. Diese Studien bewerteten Verunreinigungen mit physiochemischen und biologischen Assays.

9. Wurden die Probleme mit der Heparin-Kontamination im Jahr 2008 für die FDA-Zulassung von Enoxaparin berücksichtigt?,

Anfang 2008 gab es in den USA eine schwere Medikationskrise im Zusammenhang mit kontaminiertem Standard-Heparin und im Zusammenhang mit kontaminierten Materialien aus China. Es gab 246 gemeldete Todesfälle in den Vereinigten Staaten nach der Verabreichung von Heparin zwischen Januar 1, 2007 und Mai 31, 2008, 238 davon wurden der FDA im Jahr 2008 gemeldet. Weitere Informationen zu unerwünschten Ereignisberichten und Heparin finden Sie unter Informationen zu unerwünschten Ereignisberichten und Heparin (FDA-Archiv)., Da Enoxaparin aus Standard-Heparin hergestellt wird, ist es wichtig sicherzustellen, dass die Enoxaparin-Produkte nicht kontaminiert wurden und dass die Herstellungsprozesse für Heparin und Enoxaparin strengen Produktionsstandards entsprechen, um zukünftige Kontaminationen zu vermeiden. Die FDA hat alle Heparin-Produktionsstätten der Hersteller in China inspiziert, die Heparin-verwandte Produkte für den US-Markt herstellen, da Materialien aus China 2008 die Quelle des kontaminierten Heparins waren und gegebenenfalls Korrekturmaßnahmen erforderten., Die FDA verwendete diese Inspektionen, um zu beurteilen, ob Heparin-Produktionsanlagen über ausreichende Kontrollen verfügen, um Verunreinigungen oder andere Qualitätsmängel zu verhindern. Inspektionen, die von der FDA durchgeführt wurden, zeigten, dass einige Lieferanten von Heparinmaterial für den US-Markt nicht den aktuellen Good Manufacturing Practices (CGMP) entsprachen oder Material aus zuverlässigen Quellen erhielten.

10. Wurden Inspektionen aller Einrichtungen, die am Import oder Export von Produkten in die USA zur Herstellung von Enoxaparin beteiligt sind, von FDA-Beamten durchgeführt?

ja., Die FDA prüft sowohl inländische als auch ausländische Produktionsstätten, um die Einhaltung der aktuellen Good Manufacturing Practice (CGMP) zu bewerten. Die CGMP-Anforderungen für Arzneimittel umfassen Anforderungen an die Methoden, Einrichtungen und Kontrollen, die bei der Herstellung, Verarbeitung und Verpackung eines Arzneimittels verwendet werden. CGMP-Anforderungen tragen dazu bei, die Identität, Stärke, Qualität und Reinheit von Arzneimitteln sicherzustellen.

Das Genehmigungsverfahren für die Vermarktung von Generika, einschließlich solcher für Generika Enoxaparin, umfasst eine Überprüfung der Einhaltung des CGMP durch den Hersteller., FDA-Ermittler stellen fest, ob das Unternehmen über die erforderlichen Einrichtungen, Methoden und Kontrollen zur Herstellung der Medikamente verfügt. Entscheidungen über die Einhaltung der CGMP-Vorschriften basieren auf der Inspektion der Einrichtungen, Musteranalysen und der Compliance-Historie des Unternehmens. Die Hersteller werden von der FDA an die gleichen Standards gehalten, um die Identität, Stärke, Qualität und Reinheit von Arzneimitteln zu gewährleisten.
11. Ist generisches Enoxaparin das erste in den USA zugelassene Produkt, das aus tierischen Quellen stammt?

Nein., Zusätzlich zu Enoxaparin (das aus Heparin aus Schweinedärmen hergestellt wird) wurden andere Produkte aus tierischen Quellen als Generika nach dem Federal Food, Drug und Cosmetic Act (FFDCA), dem gleichen Gesetz, das chemisch hergestellte Arzneimittel regelt, zugelassen. Zum Beispiel hat die FDA seit vielen Jahren generische Versionen von Standard-Heparin zugelassen.

13. Die Europäische Union hat Richtlinien für generische LMWH herausgegeben, die klinische Studien zur Genehmigung erfordern. Warum erlaubt die FDA generische LMWHs ohne klinische Studien?,

Obwohl die FDA regelmäßig die Maßnahmen anderer nationaler oder internationaler Regulierungsbehörden zur Kenntnis nimmt, schränken diese Maßnahmen unsere Entscheidungsfindung nicht ein. Verschiedene Regulierungsbehörden wie die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) haben unterschiedliche Standards und Verfahren für die Überprüfung und Zulassung von Arzneimitteln und biologischen Produkten. Die Unterschiede in den regulatorischen Standards und Verfahren zwischen EMA und FDA haben zu unterschiedlichen Anforderungen für die Zulassung generischer Versionen von LMWH-Produkten (z. B. Enoxaparin) geführt, wie unten erläutert.,

Die EMA hat Richtlinien für LMWH-Produkte wie Enoxaparin festgelegt, nach denen die Produkte nur einen ähnlichen (im Gegensatz zu demselben) Wirkstoff enthalten müssen, der in einem anderen bereits vermarkteten LMWH-Produkt enthalten ist. Da das vorgeschlagene LMWH-Produkt in Europa einen Wirkstoff enthalten wird, der dem Markenprodukt ähnlich ist (im Gegensatz dazu), könnte es Unsicherheiten darüber geben, ob die beiden Produkte in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit gleich sind., Daher wird erwartet, dass Sponsoren eines ähnlichen Enoxaparin-Produkts im Rahmen der EMA klinische Studien mit vergleichbarer Wirksamkeit wie das vorgeschlagene ähnliche LMWH-Produkt sowie klinische Daten mit vergleichbarer Sicherheit (einschließlich in Bezug auf Heparin-induzierte Thrombozytopenie) bereitstellen.

Im Gegensatz dazu verlangt die FDA, dass ein generisches Enoxaparin-Produkt den gleichen Wirkstoff wie Lovenox enthält., Basierend auf der wissenschaftlichen Erfahrung und Expertise der FDA und relevanten wissenschaftlichen Informationen ist die FDA zu dem Schluss gekommen, dass die fünf Kriterien (siehe Antwort auf Q#8) ausreichen, um sicherzustellen, dass das generische Enoxaparin-Produkt den gleichen Wirkstoff wie Lovenox enthält. Die FDA bewertet auch Verunreinigungen im generischen Enoxaparin-Produkt, insbesondere hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Immunogenität. Mit dem FDA-Ansatz besteht keine wissenschaftliche Notwendigkeit, zusätzliche klinische Studien durchzuführen, um die Gleichwertigkeit der klinischen Wirksamkeit und Sicherheit von generischem Enoxaparin mit Lovenox nachzuweisen.,

Obwohl die EMA-Richtlinie klinische Studien erfordert, um eine vergleichbare Wirksamkeit wie eine ähnliche LMWH nachzuweisen, stellt die FDA fest, dass ihr Ansatz (dh die fünf Kriterien) empfindlicher auf Unterschiede zwischen zwei Enoxaparin-Produkten reagiert als die in der EMA-Richtlinie empfohlenen klinischen Studien.