Wie sich eine Änderung der Hydrocodon-Terminplanung auf das Schmerzmanagement auswirkt

Da die FDA Hydrocodon-Kombinationsprodukte von einer kontrollierten Substanz des Zeitplans III in einen Zeitplan II geändert hat, müssen Schmerzmediziner und ihre Patienten ihre Optionen kennen.

Die FDA hat jetzt Hydrocodon-Kombinationsprodukte aus geregelten Substanzen des Schedule III offiziell auf Schedule II umgestellt. Nach einem Jahrzehnt begrenzter Dynamik kam 2008 eine Anfrage an den FDA Advisory Committee mit der Entscheidung, Hydrocodon-Kombinationsprodukte als Schedule III beizubehalten.,1 Am Januar 25, 2013, nach 5 Jahren, kam dies wieder in den Vordergrund, mit einem FDA-beratenden Ausschuss, der 19 bis 10 stimmte, um Hydrocodon-Kombinationsprodukte von III auf II. 2 zu verschieben

Nach einer wissenschaftlichen Überprüfung gab die FDA die Empfehlung ab, dass DEA diesen Schritt im Dezember 2013 unternimmt. „Wir kamen zu dem Schluss, dass Hydrocodon-Kombinationsprodukte die Kriterien für die Kontrolle gemäß Zeitplan II des Gesetzes über geregelte Stoffe erfüllen, und wir glauben, dass die neue Regel der DEA dazu beitragen wird, die Risiken dieser potenziell süchtig machenden, aber wichtigen schmerzlindernden Produkte zu begrenzen“, bemerkte Douglas C., Throckmorton, MD, stellvertretender Direktor des Zentrums für Regulierungsprogramme im Zentrum für Arzneimittelbewertung und-forschung der FDA.3 Verschreibungspflichtiges Opioid trug zu über 16,000 Todesfällen bei Überdosierung in den Vereinigten Staaten bei.4

Laut FDA sind hier einige der wichtigsten Änderungen, die bei der Umklassifizierung von Hydrocodon von einem Schedule III-Medikament zu einem Schedule II-Medikament auftreten werden:

• Wenn ein Patient zusätzliche Medikamente benötigt, muss der verschreibende Arzt ein neues Rezept ausstellen. Eingebaute Nachfüllungen für diese Produkte sind nicht mehr erlaubt.,
• In Notfällen können kleine Vorräte autorisiert werden, bis ein neues Rezept für den Patienten bereitgestellt werden kann.
• Patienten haben weiterhin Zugang zu angemessenen Mengen an Medikamenten, in der Regel bis zu einer 30-tägigen Versorgung.

Betroffene Produkte

Alle verfügbaren Hydrocodon-Kombinationsprodukte sind von der Änderung betroffen. Eine Liste der Medikamente mit der Menge an Hydrocodon und den Kombinationsmedikamenten ist in Tabelle 1 aufgeführt.,5-9

Alternativen zu berücksichtigen

Die Verwendung von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs) zur Behandlung akuter oder chronischer Schmerzen kann eine praktikable Alternative zu Hydrocodon bieten, aber die zunehmende Verwendung dieser Mittel birgt ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen (GI), gastroösophageale Refluxkrankheiten und Todesfälle (aufgrund von Blutungen und Nierentoxizität). Angesichts dieser Einschränkungen können NSAIDs angemessener zur Behandlung von leichten bis mittelschweren somatischen Schmerzen angewendet werden und sollten nicht als Allheilmittel angesehen werden, um Hydrocodon zu ersetzen., Wie bei Opioiden können verschiedene Patienten auf die verschiedenen verfügbaren NSAIDs ansprechen oder nicht, und die Wirksamkeit bei einem Patienten garantiert kein Ansprechen oder Versagen eines anderen. Dies kann zu einer langen Zeit der subtherapeutischen Analgesie führen, während Kliniker versuchen, das NSAID zu finden, das für den Patienten am besten funktioniert.

Bei Patienten mit GI-Nebenwirkungen von NSAIDs wird die Behandlung mit Antazida, H2-Rezeptorblockern oder Protonenpumpenhemmern (PPIs) empfohlen., In bestimmten Fällen kann es erforderlich sein, das NSAID auf ein Cyclo-Oxygenase (COX) – spezifischeres wie Celecoxib (Celebrex), Etodolac oder Meloxicam umzustellen.10 Bei chronischer Anwendung von NSAID kann eine gleichzeitige Therapie mit einem PPI zur Magengeschwürprophylaxe angezeigt sein. NSAIDs sollten bei Patienten mit Magen – /Zwölffingerdarmgeschwüren, Blutdyskrasien, Antikoagulationstherapie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Medikamenten oder Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte vermieden werden.,

Tramadol ist eine weitere Option zur Behandlung akuter oder chronischer Schmerzen. Es kommt in verschiedenen Formulierungen, einschließlich tramadol 50 mg, tramadol/paracetamol 37.5 mg/325 mg, und tramadol extended-release (ER) 100 mg, 200 mg und 300 mg. Die maximal empfohlene Tagesdosis von Tramadol beträgt je nach Formulierung bis zu 400 mg pro Tag. Das Medikament und sein Metabolit Desmethyltramadol wirken als Agonisten am µ-Opioidrezeptor. Darüber hinaus verursachen sie eine Serotonin – und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung, von der letztere zur analgetischen Wirkung beiträgt., Es ist wichtig zu beachten, dass die µ-Rezeptor-Bindungsaffinität von Tramadol 6000-mal geringer ist als die von Morphin, so dass die Opioidagonistenaktivität nur einen minimalen Nutzen bietet.11 Es wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP) 2D6 (Desmethyltramadol) und CYP3A4 metabolisiert, aber es gibt fünf wichtige Metaboliten.12 Inhibitoren oder Induktoren dieses Medikaments können das analgetische und Toxizitätsprofil dieses Medikaments beeinflussen, von denen die häufigsten Serotonin-Syndrom und Krampfanfälle sind., Beide potenziellen Toxizitäten könnten durch gleichzeitige Antidepressiva vom Serotonin-Typ in allen chemischen und therapeutischen Klassen, Lithium und mehreren anderen Arzneimittelklassen, die Serotonin beeinflussen können (bestimmte Antipsychotika, Triptane usw.), verstärkt werden. Wie bei NSAIDs hat Tramadol Pharmakologie, die zu einem signifikanten Anstieg des Blutdrucks führen kann. Schließlich ist Tramadol im Vergleich zu anderen „Opioidagonisten“ eines der verstopftesten Mittel.

Paracetamol mit Codein ist eine Schedule-III-Option zur Behandlung akuter Schmerzen., Dieses Medikament ist Hydrocodon jedoch unterlegen, da es eine signifikante Variabilität in der Wirkung in Bezug auf Absorption und Aktivierung aufweist. Codein erfordert Metabolismus zu Morphin, um Analgesie zu erreichen; Dies wird durch das CYP2D6-Isoenzym erreicht, das für die Umwandlung auf den First-Pass-Metabolismus durch den Darm notwendig ist. Ein weiteres Problem ist, dass Patienten mit unterschiedlichen Polymorphismen abhängig von ihrer Fähigkeit, CYP2D6 herzustellen, schnelle und langsame Metabolisierer von Codein sein können., Schnelle Metabolisierer erfahren am Ende viel Analgesie für die erhaltene Dosis und können deshalb Nebenwirkungen haben; Langsame Metabolisierer hingegen können keinen Nutzen aus dem Codein erfahren, da die Umwandlung in die aktive Form fehlt oder vernachlässigbar ist. Außerdem induzieren oder hemmen bestimmte Medikamente üblicherweise CYP2D6-Isoenzyme. Insbesondere die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer haben eine unterschiedliche Wirksamkeit, um CYP2D6 zu hemmen, wodurch die Umwandlung von Codein in seine aktive analgetische Form von Morphin verhindert wird.,

Buprenorphin ist eine praktikable Schedule-III-Option zur Behandlung chronischer Schmerzen. Es wirkt als partieller Agonist am µ-1-Rezeptor und als Antagonist an κ-Rezeptoren. Die FDA erkennt das Buprenorphin-Pflaster (Butrans) zur Behandlung von mittelschweren bis schweren chronischen Schmerzen an. Das Pflaster wird nicht empfohlen, wenn der Patient aufgrund des Risikos eines Opioidentzugs 80 mg orale Morphinäquivalente erhält. Konvertierungen von Morphin, das dem Butrans-Patch entspricht, können in der Packungsbeilage gefunden werden.13 Der Patch ist nachfüllbar und erfordert einmal wöchentlich Änderungen., Nachdem der stationäre Zustand erreicht ist, bietet es im Gegensatz zu Opioiden mit sofortiger Freisetzung wie Hydrocodon lineare konsistente Serumspiegel.14

Pentazocin ist eine weitere Wahl des Zeitplans III, die verwendet werden kann, um Patienten mit Analgesie zu versorgen; Wir warnen jedoch aus verschiedenen Gründen vor dieser Option. Pentazocin hat eine Agonistenaktivität am κ-Rezeptor und eine partielle Agonistenaktivität am µ-Rezeptor. Dieses Rezept wird in einer Tablette mit Naloxon oder Paracetamol, aber nicht Pentazocin allein formuliert und ist als Injektion erhältlich., Naloxon wurde der Formulierung vor Jahrzehnten zugesetzt, um Missbrauch zu verhindern, indem das Produkt aufgelöst und injiziert wurde. Pentazocin ist eine racemische Mischung aus Dextro – und Levopentazocin, die jeweils ihre eigenen Nebenwirkungen verursacht. Levopentazocin verursacht bekanntermaßen Analgesie und Nebenwirkungen, die bei der Opioidklasse häufig auftreten, einschließlich Übelkeit, Verstopfung und Atemdepression. Dextropentazocin ist dafür bekannt, Halluzinationen, Wahnvorstellungen und Panik zu verursachen.15 Darüber hinaus kann Penatazocin den systolischen Blutdruck erhöhen., Dies kann zu einer Erhöhung der Herzlast mit nachteiligen kardiovaskulären Ereignissen führen.16 Aus diesen Gründen ist Pentazocin für die Behandlung von Schmerzen in Ungnade gefallen.

Acetaminophen als einzelnes Mittel ist eine weitere Alternative, die zur Behandlung von Schmerzen in Betracht gezogen werden kann. Der genaue Wirkmechanismus für Paracetamol wurde nicht aufgeklärt, obwohl Studien darauf hindeuten, dass das COX-3-Enzym eine Rolle bei seiner analgetischen Wirkung spielen kann.,17 Die Verwendung von Paracetamol gilt im Allgemeinen als sicher, obwohl bei hohen Dosen das Risiko einer Lebertoxizität sowie möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit über die Leber metabolisierten Arzneimitteln besteht. Patienten und verschreibende Ärzte müssen sich bewusst sein, dass die Kombination mehrerer Produkte, die Paracetamol enthalten, eine vermeidbare Haftung darstellt. Dieses Risiko wird verstärkt, wenn Patienten sich selbst mit rezeptfreien Schlafmitteln sowie Husten-und Erkältungsprodukten behandeln, die Paracetamol enthalten können, was zu einer unbeabsichtigten Überdosierung führt.18 Nephrotisches Syndrom ist ein Risiko nach chronischem Acetaminophen-Gebrauch über viele Jahre.,19 Acetaminophen ist in verschiedenen Stärken erhältlich, von pädiatrischen bis zu erwachsenen Formulierungen, die je nach Bedarf der Patienten an Schmerzlinderung verwendet werden können. Es ist auch in verschiedenen Darreichungsformen erhältlich, einschließlich Tabletten -, Kapsel -, Gelcap -, Oral Liquid -, Injektions-und Suppositoriumsformen. Nach einer Entscheidung des FDA-Gremiums aus dem Jahr 2009 beträgt die maximale Menge an Paracetamol in Produkten 3.000 mg pro Tag.,20,21

Bundesgesetz

Hydrocodon-Kombinationsprodukte gelten nach der Definition der Drug Enforcement Administration (DEA) als Schedule II-Medikamente und haben ein höheres Missbrauchspotenzial als Plan III-Mittel.22

Schedule II Rezepte umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Fentanyl, Hydromorphon, Methadon, Morphin, Oxycodon und Oxymorphon. Ein Schedule II Rezept muss datiert und an dem vorgeschriebenen Datum unterzeichnet werden. Schedule II Rezepte müssen möglicherweise innerhalb eines bestimmten Zeitraums ausgefüllt werden, je nach Zustand., Wenn der Staat kein spezifisches Gesetz zu diesem Thema hat, tritt die Supremacy-Klausel in Kraft, was bedeutet, dass ein Schedule II-Rezept kein „Fill by“ – Datum hat. Wenn dies nicht der Fall ist und das Rezept ausreichend alt ist, sollte der Apotheker den verschreibenden Arzt anrufen, um sicherzustellen, dass der Patient das Rezept noch benötigt, bevor er es ausfüllt.23-29

Notfallplan II Rezepte können telefonisch oder per Fax an eine Apotheke gesendet werden. Es gibt keine Höchstgrenze für die Menge, die nach Bundesgesetz in eine Apotheke gerufen werden kann., Der verschreibende Arzt kann in einer Menge anrufen, die ausreicht, um den Notfall zu behandeln. Der verschreibende Arzt muss dann innerhalb von 7 Tagen nach der Notfallverordnung ein unterschriebenes Rezept vorlegen. Wenn es per Post verschickt wird, muss es innerhalb dieser 7 Tage nach der Notfallverordnung poststarkiert werden. Wenn innerhalb von 7 Tagen nach der Notverordnung keine Deckung eingeht, ist es die Pflicht des Apothekers, dies der DEA-Umleitungsstelle zu melden. Wenn dies nicht geschieht, kann dies dazu führen, dass die Notfallfüllprivilegien des Apothekers für Verschreibungen des Zeitplans II widerrufen werden.,

Wenn ein Apotheker nicht die volle Menge eines Schedule II-Rezepts abgibt, muss der Restbetrag innerhalb von 72 Stunden ausgefüllt werden. Das Versäumnis, die teilweise gefüllte Verschreibung innerhalb von 72 Stunden abzuschließen, verliert das Gleichgewicht der Verschreibung der kontrollierten Substanz. In diesem Fall sollte der Apotheker dem verschreibenden Arzt mitteilen, dass der Patient den vollen Verschreibungsbetrag nicht erreichen konnte. Partielle Füllungen können angemessen sein und sind eine akzeptable Option für Patienten in einer Langzeitpflegeeinrichtung (LTCF) oder für unheilbar kranke Patienten., Die Apotheker sollten den Grund für die teilweise verschreibungspflichtige Füllung auf dem Rezept notieren.

Ein Faksimile-Rezept kann zur Befüllung an eine Apotheke geschickt werden. Wenn dies getan wird, um das Füllen zu beschleunigen, muss ein unterschriebenes Rezept vom Patienten mitgebracht werden. Wenn dies als Notversorgung erfolgt, muss der verschreibende Arzt innerhalb von 7 Tagen eine Deckung bieten. Eine Abdeckung ist nicht erforderlich, wenn die Verschreibung für die Verwendung in der Hausinfusion, in einem LTCF oder für die Hospizversorgung gemäß Medicare gemäß Titel XVII zertifiziert ist. Schedule II darf nicht übertragen oder nachgefüllt werden.,30

Hydrocodon-Therapie

Obwohl Hydrocodon-Kombinationsprodukte gerade zu Schedule II wurden, war die Hydrocodon-Monotherapie (Zohydro) immer ein Schedule II-Medikament.31 Die ursprüngliche Unterscheidung zwischen der Kombinationsformulierung und dem reinen Arzneimittel wurde aus zwei Gründen getroffen. Erstens wurde angenommen, dass, wenn Sie Hydrocodon mit diesen anderen Medikamenten kombinieren würden, die Menge an Hydrocodon, die benötigt würde, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, aufgrund von Synergien geringer wäre., Acetaminophen oder andere Inhaltsstoffe wie Ibuprofen würden zu einer verringerten Dosis führen,die für die Analgesie benötigt wird, und Chlorpheniramin und abschwellende Mittel würden zu einer niedrigeren Dosis führen, die für die Verwendung als Antitussivum erforderlich ist. Dies könnte wiederum zu einem verringerten Risiko für Euphorie führen und auch Missbrauch wegen „unerwünschter“ Nebenwirkungen des Adjuvans verhindern.,

Der zweite Grund, warum Hydrocodonkombinationen ursprünglich niedriger geplant wurden, liegt darin, dass angenommen wurde, dass das Sekundärmedikament, wie Belladonna-Alkaloide, dysphorische Reaktionen bei höheren Dosierungen hervorrufen würde, wodurch es weniger attraktiv für Missbrauch ist.33 Dies kann bei höheren Dosierungen zu erheblichen und möglicherweise gefährlichen Toxizitäten führen und theoretisch zu weniger Missbrauch oder Missbrauch führen. Während diese Abschreckung jedoch für jemanden wirken kann, der Opioid-naiv ist, oder für jemanden, der Hydrocodon-konform ist, ist sie möglicherweise keine Abschreckung für jemanden mit einer Vorgeschichte von Drogenmissbrauch., Menschen mit Alkohol -, Verschreibungs-oder illegalem Drogenmissbrauch oder Missbrauch in der Vergangenheit können diese Formulierungen trotz der Toxizitäten, die nach ihrer Verwendung auftreten, in höheren Dosierungen verwenden. In der Tat, Was als „unerwünschte“ Nebenwirkung für den legitimen Benutzer angesehen wird, könnte für den Täter durchaus „wünschenswert“ sein. Nach den Erfahrungen der Autoren haben einige Missbraucher angegeben, dass sie Freude an den sedierenden Antihistaminika und/oder Atropinalkaloiden in Kombination mit diesen Produkten hatten.,

Im Jahr 2009 berichteten Wilsey et al, dass Hydrocodon / Acetaminophen 30 mg / 975 mg (entspricht 3 Norco 10 mg) die gleiche Missbrauchsrate aufwiesen wie Morphin Extended Release (ER) 15 mg.34 Im Jahr 2003 berichteten Zacny et al. keinen signifikanten Unterschied zwischen Hydrocodon / Homatropin 20 mg / 6 mg und Morphin 40 mg in Bezug auf die Missbrauchshaftung.34 Es wurde auch gezeigt, dass beide Medikamente ähnliche Inzidenz der unangenehmen Wirkungen haben., In jüngerer Zeit zeigten Wightman et al, dass Hydrocodon / Acetaminophen 20 mg / 1,000 mg (entspricht der Einnahme von 2 Lortab 10 mg) eine ähnliche „Sympathie“ wie Morphin 40 mg aufwiesen.34 In einer anderen Studie untersuchten Walsh et al hochdosiertes Hydrocodon, Oxycodon und Hydromorphon als Einzelmittel.31 Die Ermittler stellten fest, dass es keinen signifikanten Unterschied in der Missbrauchshaftung mit Hydrocodon 45 mg, Oxycodon 40 mg und Hydromorphon 25 mg gab., Bei einer ähnlichen Missbrauchshaftung wie bei anderen Medikamenten des Zeitplans II stellt sich die Frage, ob Hydrocodon überhaupt richtig eingeplant war oder nicht oder ob einige der Medikamente des Zeitplans II genauso leicht behandelt werden konnten wie Medikamente des Zeitplans IIIs. Sie kamen zu dem Schluss, dass die gleichmäßige Dosierung eines Opioid-Medikaments kein gutes Maß für Missbrauch ist.35

New York State Führte den Weg

Ab Februar 23, 2013, hydrocodon kombination produkte in New York State (NYS) wurde zeitplan II gesteuert substanzen., Basierend auf Diskussionen mit Kollegen in NYS scheint der Umsatz mit Hydrocodon zu diesem Zeitpunkt leicht gesunken zu sein. Darüber hinaus ist ein interessantes Ergebnis, dass viele Patienten, die zuvor Hydrocodon mit Acetaminophen erhalten haben, jetzt stattdessen Codein mit Acetaminophen erhalten. Diese Rezepte sind in der Regel für mehr als 100 Tabletten pro Monat und haben mehrere Nachfüllungen auf sie, die weitgehend unsichtbar vor dem Zeitplan ändern war.,

Nach Ansicht der Autoren hat dieses Gesetz dazu geführt, dass Hydrocodon durch eine therapeutisch minderwertige Option ersetzt wurde, die aufgrund verminderter Wirksamkeit, schlechterem Nebenwirkungsprofil, höherer Inzidenz von Arzneimittelwechselwirkungen und größerer Toxizität minderwertig ist. Der Pflegestandard legt nahe, dass Analgetika mit verlängerter Freisetzung angewendet werden, wenn eine chronische Opioidtherapie erforderlich ist., Der Platz für ein Medikament wie Hydrocodon sollte daher am häufigsten bei der Behandlung von akuten Schmerzen oder gelegentlichen Schmerzen bei chronischen Patienten sein; Dies ist nicht der Fall,da Hydrocodon-Rezepte üblicherweise monatlich ausgefüllt werden. Viele Patienten in NYS scheinen immer noch jeden Monat ihr Hydrocodon zu erhalten, erst jetzt haben sie eine zusätzliche Reise in die Arztpraxis, um das Rezept abzuholen, oder müssen sich darauf verlassen, dass das gedruckte Rezept zumindest so lange verschickt wird, bis die elektronische Bestellung durch Bundesverordnung zulässig ist., Die Wirkung der Umschuldung von Hydrocodon in NYS bleibt abzuwarten. Vielleicht könnte die Bundesregierung die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse nutzen, um die Ergebnisse der Umschuldung von Hydrocodon in NYS zu verfolgen, um eine fundiertere Entscheidung über die Änderung des Hydrocodon-Zeitplanstatus auf nationaler Ebene zu treffen. Vorerst gibt es jedoch keine wissenschaftlichen Beweise, die die Umschuldung von Hydrocodon unterstützen oder bestreiten.