Antihistamin för G–CSF-inducerad bensmärta

Fråga experten från juli augusti 2015

fråga: varför ökar intresset för användning av antihistaminer för G–CSF-inducerad bensmärta?

svar: febril neutropeni (FN) kan inträffa efter kemoterapibehandling med olika regimer. Risken att utveckla FN är baserad på flera faktorer, inklusive typen av kemoterapi och en historia av FN., American Society of Clinical Oncology och Infectious Disease Society of America anger att profylax för FN ska ges när risken för FN är större än eller lika med 20%.1, 2

profylax mot FN bör omfatta granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), givet 24 timmar efter varje kemoterapicykel.2 G-CSF formuleringar har filgrastim (Neupogen) och tbo-filgrastim (Granix), som ges i dagliga injektioner för upp till 14 dagar, och långverkande pegfilgrastim (Neulasta), som ges i en enda injektion.,3,4

bensmärta etiologi

G-CSF är effektivt för att profylaktiskt minska neutrofil nadir; det är dock inte utan biverkningar. Bensmärta är en vanlig biverkning efter både filgrastim och pegfilgrastim injektion. Den exakta bakomliggande mekanismen bakom skelettsmärta är okänd; den kan orsakas av expansion av benmärgen till följd av ökningar av hematopoetiska stamceller och histaminer som en del av ett immunologiskt svar som orsakas av G-CSF.Histaminfrisättning har varit inblandad i benmärgsödem och smärta.,6 dessutom har CSF-receptorer hittats på nervfibrer som kan påverka JAK-STAT, MAPK och PI3K-vägar som kan vara direkt eller indirekt involverade i smärtmodulering.5 det finns dock fortfarande osäkerhet om den exakta mekanismen för bensmärta.

enligt paketinsatserna uppträder bensmärta associerad med filgrastim och pegfilgrastim hos 24% respektive 31% av patienterna.3,4 men vissa tror att den faktiska kliniska incidensen av bensmärta kan vara högre än vad som har rapporterats.,6,7 en retrospektiv analys publicerad i Community Oncology Journal utvärderade förekomsten av bensmärta i samband med filgrastim och pegfilgrastim i flera studier. I denna studie jämfördes förekomsten av bensmärta och smärta av grad 3 eller 4. Förekomsten av skelettsmärta hos dem som fick pegfilgrastim (62%) var något mindre än hos dem som fick filgrastim (66%), vilket tyder på att skelettsmärta är mycket vanligt bland dem som fick antingen G-CSF-behandling.8 grad 3 eller 4 skelettsmärta var dock mer sällsynt och stod för mindre än 8% av alla fall.,Ytterligare analyser som gjorts i denna studie visade att skelettsmärta var vanligare hos patienter < 65 år som fick taxanbaserad kemoterapi.7, 8 incidensen av G-CSF-inducerad skelettsmärta var också vanligare efter den första kemoterapicykeln och avtog med efterföljande cykler.8

behandlingsalternativ

smärthanteringsalternativ för G-CSF-inducerad bensmärta inkluderar acetaminofen (Tylenol, andra), icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och opioider.,5,7 var och en av dessa alternativ är lämpliga behandlingar för cancerrelaterad bensmärta, enligt National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer.Vissa patienter får emellertid inte smärtlindring från NSAID och opiater. I dessa fall har läkare ordinerat antihistaminer på grund av den föreslagna verkningsmekanismen. Det finns begränsad rapporterad användning av antihistaminer för att behandla G-CSF-inducerad bensmärta; 2 läkemedel har dock visat löfte i publicerad litteratur.,

i en fallrapport beskrivs den framgångsrika användningen av andra generationens antihistamin loratadin (Claritin) för behandling av G-CSF-inducerad skelettsmärta som var resistent mot NSAID.7 den rapporten beskrev en 67-årig vit kvinna med en historia av stadium IV-äggstockscancer som hade behandlats med neoadjuvant carboplatin plus paklitaxel, sedan debulking kirurgi, sedan adjuvant terapi med 5 fler cykler av karboplatin plus paklitaxel. Under den adjuvanta kemoterapifasen utvecklade patienten neutropeni och krävde pegfilgrastim., Hon upplevde svår smärta (rankad som 10 av 10) som utstrålade ner hennes ben och in i hennes fötter, vilket varade ungefär 10 dagar. Paklitaxel misstänktes inte vara orsaken till smärtan eftersom patienten tidigare behandlades med paklitaxel utan problem.

patienten hade tagit naproxen (400 mg tid) som första linjens behandling och uppnådde ingen minskning av smärtsymptom., Hon var då ordinerad oxikodon (OxyContin, Roxicodon, andra) (5-10 mg var 4-6 timmar efter behov), vilket gav henne minimal lättnad och sedan hydromorfon (1-2 mg var 4-6 timmar efter behov), vilket resulterade i överdriven sedering och förvirring. Slutligen var hon ordinerad loratadin (10 mg), som hon instruerades att ta dagen innan, dagen för och i 5 dagar efter kemoterapi. Med denna terapi upplevde hon ingen bensmärta eller myalgi., Användning av loratadin fortsatte under resten av behandlingen, vilket inkluderade en förändring av kemoterapin på grund av sjukdomsprogression, utan incidens av skelettsmärta.7

dessa rapporter tyder på att det kan finnas ett annat alternativ för att förebygga G-CSF–inducerad bensmärta. Loratadin är i synnerhet billigt, doseras en gång dagligen och är en väl tolererad receptfria antihistamin. Det är icke-dåsigt och anses vara säkert i många patientpopulationer., Dess effekt för att förebygga skelettsmärta kommer att kräva ytterligare undersökning; dessa studier visar dock att det finns potentiellt någon fördel hos patienter som inte har svarat på NSAID.

framtida studier

10 fas II Nolan-studien, där naproxen och loratadin jämfördes för att minska förekomsten av skelettsmärta hos patienter med bröstcancer som behandlas med pegfilgrastim, är planerad att avslutas i November 2015.11.,12

resultaten av dessa studier bör ge starkare kliniska tecken på huruvida loratadin är effektivt för att förebygga G-CSF–inducerad skelettsmärta.