Antihistaminikum bei G-CSF–induzierten Knochenschmerzen

Fragen Sie den Experten ab Juli August 2015

Frage: Warum steigt das Interesse an der Anwendung von Antihistaminika bei G-CSF-induzierten Knochenschmerzen?

Antwort: Fieberhafte Neutropenie (FN) kann nach einer Chemotherapie mit einer Vielzahl von Therapien auftreten. Das Risiko, an FN zu erkranken, beruht auf mehreren Faktoren, einschließlich der Art der Chemotherapie und der Vorgeschichte von FN., Die American Society of Clinical Oncology und die Infectious Disease Society of America geben an, dass eine Prophylaxe für FN gegeben werden sollte, wenn das Risiko für FN größer oder gleich 20% ist.1,2

Die FN-Prophylaxe sollte den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) umfassen, der 24 Stunden nach jedem Chemotherapiezyklus verabreicht wird.2 Verfügbare G-CSF-Formulierungen umfassen Filgrastim (Neupogen) und tbo-Filgrastim (Granix), die in täglichen Injektionen für bis zu 14 Tage verabreicht werden, und das langwirksame Pegfilgrastim (Neulasta), das in einer einzigen Injektion verabreicht wird.,3,4

Knochenschmerz Ätiologie

G-CSF ist wirksam bei der prophylaktischen Verringerung des neutrophilen Nadir; es ist jedoch nicht ohne Nebenwirkungen. Knochenschmerzen sind eine häufige Nebenwirkung nach Filgrastim-und Pegfilgrastim-Injektion. Der genaue zugrunde liegende Mechanismus hinter den Knochenschmerzen ist unbekannt; Es kann durch eine Ausdehnung des Knochenmarks verursacht werden, die auf einen Anstieg der hämatopoetischen Vorläuferzellen und Histamine als Teil einer immunologischen Reaktion zurückzuführen ist, die durch G-CSF hervorgerufen wird.5 Histaminfreisetzung wurde in Knochenmarködeme und Schmerzen verwickelt.,6 Zusätzlich wurden CSF-Rezeptoren an Nervenfasern gefunden, die JAK-STAT -, MAPK-und PI3K-Pfade beeinflussen können, die direkt oder indirekt an der Schmerzmodulation beteiligt sein können.5 Dennoch bleibt die Unsicherheit über den genauen Mechanismus der Knochenschmerzen bestehen.

Nach den Packungsbeilagen treten bei 24% bzw. 31% der Patienten Knochenschmerzen im Zusammenhang mit Filgrastim und Pegfilgrastim auf.3,4 Einige glauben jedoch, dass die tatsächliche klinische Inzidenz von Knochenschmerzen höher sein kann als berichtet.,6,7 Eine im Community Oncology Journal veröffentlichte retrospektive Analyse bewertete die Häufigkeit von Knochenschmerzen im Zusammenhang mit Filgrastim und Pegfilgrastim in mehreren Studien. In dieser Studie wurde die Häufigkeit von Knochenschmerzen und Schmerzen des Grades 3 oder 4 verglichen. Die Inzidenz von Knochenschmerzen bei Patienten, die Pegfilgrastim erhielten (62%), war etwas geringer als bei Patienten, die Filgrastim erhielten (66%), was darauf hindeutet, dass Knochenschmerzen bei Patienten, die entweder eine G-CSF-Behandlung erhielten, sehr häufig sind.8 Knochenschmerzen des Grades 3 oder 4 waren jedoch seltener und machten weniger als 8% aller Fälle aus.,8 Weitere Analysen in dieser Studie zeigten, dass Knochenschmerzen häufiger bei Patienten <65 Jahre alt waren, die eine Chemotherapie auf Taxanbasis erhielten.7,8 Die Inzidenz von G-CSF-induzierten Knochenschmerzen war auch nach dem ersten Chemotherapiezyklus häufiger und ließ mit nachfolgenden Zyklen nach.8

Behandlungsoptionen

Schmerzmanagementoptionen für G-CSF-induzierte Knochenschmerzen umfassen Paracetamol (Tylenol, andere), nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) und Opioide.,5,7 Jede dieser Optionen ist eine geeignete Behandlung für krebsbedingte Knochenschmerzen gemäß den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN).9 Einige Patienten erhalten jedoch keine Schmerzlinderung durch NSAIDs und Opiate. In diesen Fällen haben Ärzte aufgrund des vorgeschlagenen Wirkungsmechanismus Antihistaminika verschrieben. Es wird nur begrenzt über die Verwendung von Antihistaminika zur Behandlung von G-CSF–induzierten Knochenschmerzen berichtet; In der veröffentlichten Literatur haben sich jedoch zwei Medikamente als vielversprechend erwiesen.,

In einem Fallbericht wurde die erfolgreiche Anwendung des Antihistaminikums Loratadin der zweiten Generation (Claritin) zur Behandlung von G-CSF-induzierten Knochenschmerzen beschrieben, die gegen NSAIDs resistent waren.In diesem Bericht wurde eine 67-jährige weiße Frau mit Eierstockkrebs im Stadium IV in der Vorgeschichte beschrieben, die mit neoadjuvantem Carboplatin plus Paclitaxel behandelt worden war, dann eine entlarvende Operation und dann eine adjuvante Therapie mit 5 weiteren Zyklen Carboplatin plus Paclitaxel. Während der adjuvanten Chemotherapiephase entwickelte der Patient eine Neutropenie und benötigte Pegfilgrastim., Sie erlebte starke Schmerzen (bewertet als 10 von 10), die ihre Beine und in ihre Füße ausstrahlten, was ungefähr 10 Tage dauerte. Paclitaxel stand nicht im Verdacht, die Ursache der Schmerzen zu sein, da der Patient zuvor problemlos mit Paclitaxel behandelt wurde.

Der Patient hatte Naproxen (400 mg tid) als Erstlinientherapie eingenommen und keine Verringerung der Schmerzsymptome erreicht., Ihr wurde dann Oxycodon (OxyContin, Roxicodon, andere) (5-10 mg alle 4-6 Stunden, je nach Bedarf) verschrieben, was ihr minimale Erleichterung verschaffte, und dann Hydromorphon (1-2 mg alle 4-6 Stunden, je nach Bedarf), was zu übermäßiger Sedierung und Verwirrung führte. Schließlich wurde ihr Loratadin (10 mg) verschrieben, das sie am Tag zuvor, am Tag von und für 5 Tage nach der Chemotherapie einnehmen sollte. Mit dieser Therapie erlebte sie keine Beinschmerzen oder Myalgie., Die Anwendung von Loratadin wurde während des gesamten Rests ihrer Behandlung fortgesetzt, einschließlich einer Änderung der Chemotherapie aufgrund des Fortschreitens der Krankheit, ohne dass Knochenschmerzen auftraten.7

Diese Berichte deuten darauf hin, dass es möglicherweise eine andere Möglichkeit zur Vorbeugung von G-CSF–induzierten Knochenschmerzen gibt. Insbesondere Loratadin ist preiswert, wird einmal täglich dosiert und ist ein gut verträgliches rezeptfreies Antihistaminikum. Es ist nicht schläfrig und gilt in vielen Patientenpopulationen als sicher., Seine Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Knochenschmerzen erfordert weitere Untersuchungen; Diese Studien zeigen jedoch, dass Patienten, die nicht auf NSAIDs angesprochen haben, möglicherweise einen gewissen Nutzen haben.

Zukünftige Studien

10 Die Phase-II-NOLAN-Studie zum Vergleich von Naproxen und Loratadin zur Verringerung der Inzidenz von Knochenschmerzen bei Patienten mit Brustkrebs, die Pegfilgrastim erhalten, soll im November 2015 abgeschlossen werden 11 Schließlich soll eine Studie zur Untersuchung der Loratadin-Anwendung zur Vorbeugung von Pegfilgrastim-induzierten Knochenschmerzen im August 2018 abgeschlossen sein.,12

Die Ergebnisse dieser Studien sollten einen stärkeren klinischen Beweis dafür liefern, ob Loratadin bei der Vorbeugung von G-CSF–induzierten Knochenschmerzen wirksam ist.