a citokróm P450-ek (CYPs) az izoformák szupercsaládját alkotják, amelyek fontos szerepet játszanak a gyógyszerek oxidatív metabolizmusában. Minden CYP izoform rendelkezik a szubsztrátok katalitikus aktivitásának jellegzetes széles spektrumával. Amikor 2 vagy több gyógyszert egyidejűleg adnak be, fennáll a gyógyszerkölcsönhatások lehetősége., Az egyetlen CYP több szubsztrát metabolizálására való képessége számos, a CYP gátlásával összefüggő dokumentált gyógyszerkölcsönhatásért felelős. Ezenkívül a gyógyszerkölcsönhatások számos humán CYPs hosszú távú gyógyszeres kezelést követő indukciójának eredményeként is előfordulhatnak. A CYP-gátlás mechanizmusai 3 kategóriába sorolhatók: a) reverzibilis gátlás; B) kvázi-irreverzibilis gátlás; és C) irreverzibilis gátlás., Mechanisztikus értelemben a reverzibilis kölcsönhatások a CYP aktív helyén zajló verseny eredményeként keletkeznek, és valószínűleg csak a CYP katalitikus ciklus első lépését foglalják magukban. Másrészt az oxigénátadási lépés során és azt követően ható gyógyszerek általában visszafordíthatatlanok vagy kvázi-visszafordíthatatlan inhibitorok. Az irreverzibilis és kvázi-irreverzibilis gátlás a CYP katalitikus folyamat legalább egy ciklusát igényli., Mivel a humán májminták és a rekombináns humán CYPs már rendelkezésre állnak, in vitro rendszereket használtak szűrőeszközként az in vivo gyógyszerkölcsönhatás lehetőségének előrejelzésére. Bár az in vitro metabolikus Gyógyszerkölcsönhatások könnyen meghatározhatók, az in vitro interakciós adatok in vivo esetekre történő megfelelő értelmezése és extrapolálása megköveteli a farmakokinetikai elvek jó megértését., A gyógyszerterápia szempontjából a potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások elkerülése érdekében kívánatos egy új gyógyszerjelölt kifejlesztése, amely nem erős CYP inhibitor vagy induktor, amelynek anyagcseréjét más gyógyszerek nem gátolják. A valóságban a gyógyszerek közötti kölcsönös gátlással történő gyógyszerkölcsönhatás szinte elkerülhetetlen, mivel a CYP által közvetített anyagcsere számos gyógyszer eltávolításának egyik fő módja, amely ugyanazon CYP enzimért versenyezhet., A metabolikus gyógyszerkölcsönhatás klinikai jelentősége az aktív fajok (szülő gyógyszer és/vagy aktív metabolitok) koncentrációjának a farmakológiai hatás helyén bekövetkező változásának nagyságától és a gyógyszer terápiás indexétől függ. Minél kisebb a különbség a toxikus és a hatékony koncentráció között, annál nagyobb a valószínűsége annak, hogy a gyógyszerkölcsönhatás súlyos klinikai következményekkel jár. Így elengedhetetlen az új gyógyszerjelölt potenciális gyógyszerkölcsönhatásainak gondos értékelése a gyógyszerfejlesztés korai szakaszában.
Vélemény, hozzászólás?