– Hemming og induksjon av cytokrom P450 og kliniske implikasjoner

cytokrom P450s (CYPs) utgjør en superfamily av isoforms som spiller en viktig rolle i den oksidative metabolismen av legemidler. Hver CYP isoformen har en karakteristisk bredt spekter av katalytisk aktiviteter underlag. Når 2 eller flere legemidler administreres samtidig, muligheten for å bedøve vekselsvirkningene eksisterer., Muligheten av en enkelt CYP å metabolise flere underlag er ansvarlig for et stort antall dokumentert bedøve vekselsvirkningene forbundet med hemming av CYP. I tillegg, bedøve vekselsvirkningene kan også oppstå som en følge av innføring av flere menneskelige CYPs følgende langsiktig behandling. Mekanismer av CYP hemming kan deles inn i 3 kategorier: (a) reversibel hemming; (b) kvasi-irreversibel hemming; og (c) irreversibel hemming., I mekanistiske vilkår, reversibel vekselsvirkningene oppstå som et resultat av konkurranse på CYP aktive nettstedet og sannsynligvis innebære bare første trinn av CYP katalytisk syklus. På den annen side, legemidler som virker under og etter oksygen overføre trinn er generelt irreversible eller kvasi-alvorlig-hemmere. Irreversible og kvasi-irreversibel hemming krever minst en syklus av CYP katalytisk prosess., Fordi mennesker lever prøver og rekombinant human CYPs er nå lett tilgjengelig, in vitro-systemer har blitt brukt som screening verktøy for å forutsi potensialet for in vivo legemiddelinteraksjoner. Selv om det er lett å fastslå in vitro metabolske bedøve vekselsvirkningene, er en riktig fortolkning og ekstrapolering av in vitro-data om samhandling i vivo situasjoner krever en god forståelse av farmakokinetiske prinsipper., Fra synspunkt av medikamentell behandling, for å unngå potensielle narkotika-bedøve vekselsvirkningene, er det ønskelig å utvikle et nytt legemiddel kandidat som ikke er en potent CYP-hemmer eller induserer og stoffskiftet er ikke lett hemmet av andre rusmidler. I virkeligheten, legemiddelinteraksjoner av gjensidig hemming mellom legemidler er nesten uunngåelig, fordi CYP-mediert metabolisme utgjør en viktig rute for eliminering av mange stoffer, som kan konkurrere om de samme CYP-enzymet., Den kliniske betydningen av en metabolsk legemiddelinteraksjoner avhenger av omfanget av endringen i konsentrasjonen av aktive arter (overordnede stoffet og/eller aktive metabolitter) ved siden av farmakologiske tiltak og terapeutisk indeks av stoffet. Jo mindre forskjell mellom giftige og effektiv konsentrasjon, jo større er sannsynligheten for at en legemiddelinteraksjoner vil ha alvorlige kliniske konsekvenser. Dermed grundig evaluering av potensielle bedøve vekselsvirkningene av et nytt legemiddel kandidat under den tidlige fasen av stoffet utvikling er viktig.