de cytochroom P450s (CYPs) vormen een superfamilie van isovormen die een belangrijke rol spelen in het oxidatieve metabolisme van geneesmiddelen. Elke CYP-isovorm bezit een kenmerkend breed spectrum van katalytische activiteiten van substraten. Wanneer 2 of meer geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend, bestaat de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties., Het vermogen van één CYP om meerdere substraten te metaboliseren is verantwoordelijk voor een groot aantal gedocumenteerde geneesmiddelinteracties geassocieerd met CYP-remming. Bovendien kunnen de druginteracties ook als resultaat van de inductie van verscheidene menselijke CYPs na drugbehandeling op lange termijn voorkomen. De mechanismen van CYP-remming kunnen worden onderverdeeld in 3 categorieën: (a) reversibele remming; (B) quasi-irreversibele remming; en (c) irreversibele remming., In mechanistische termen, reversibele interacties ontstaan als gevolg van concurrentie op de CYP actieve site en waarschijnlijk slechts de eerste stap van de CYP katalytische cyclus. Aan de andere kant zijn geneesmiddelen die tijdens en na de stap van de zuurstoftransport werken over het algemeen onomkeerbare of quasi-onomkeerbare inhibitors. Irreversibele en quasi-irreversibele remming vereist ten minste één cyclus van het CYP-katalytisch proces., Omdat de menselijke leversteekproeven en recombinante menselijke CYPs nu gemakkelijk beschikbaar zijn, zijn de systemen in vitro gebruikt als onderzoekhulpmiddelen om het potentieel voor in vivo druginteractie te voorspellen. Hoewel het gemakkelijk is om metabole geneesmiddelinteracties in vitro te bepalen, vereisen de juiste interpretatie en extrapolatie van in vitro interactiegegevens naar in vivo situaties een goed begrip van farmacokinetische principes., Vanuit het oogpunt van drugtherapie, om potentiële drug-druginteracties te vermijden, is het wenselijk om een nieuwe drugkandidaat te ontwikkelen die geen krachtige CYP inhibitor of inductor is en waarvan het metabolisme niet gemakkelijk door andere drugs wordt geremd. In werkelijkheid is geneesmiddelinteractie door wederzijdse remming tussen geneesmiddelen bijna onvermijdelijk, omdat CYP-gemedieerd metabolisme een belangrijke eliminatieroute van veel geneesmiddelen is, die kunnen concurreren om hetzelfde CYP-enzym., De klinische significantie van een metabole geneesmiddelinteractie hangt af van de omvang van de verandering in de concentratie van actieve soorten (moedergeneesmiddel en/of actieve metabolieten) op de plaats van farmacologische werking en de therapeutische index van het geneesmiddel. Hoe kleiner het verschil tussen toxische en effectieve concentratie, hoe groter de kans dat een geneesmiddelinteractie ernstige klinische gevolgen zal hebben. Daarom is een zorgvuldige evaluatie van potentiële geneesmiddelinteracties van een nieuwe geneesmiddelkandidaat tijdens het vroege stadium van geneesmiddelontwikkeling essentieel.
Geef een reactie