cytokrom P450s (CYPs) utgör en superfamilj av isoformer som spelar en viktig roll i den oxidativa metabolismen av läkemedel. Varje CYP isoform har ett karakteristiskt brett spektrum av katalytiska aktiviteter hos substrat. När 2 eller fler läkemedel administreras samtidigt finns möjligheten till läkemedelsinteraktioner., Förmågan hos en enda CYP att metabolisera flera substrat är ansvarig för ett stort antal dokumenterade läkemedelsinteraktioner associerade med CYP-hämning. Dessutom kan läkemedelsinteraktioner också uppstå som ett resultat av induktion av flera humana CYPs efter långvarig läkemedelsbehandling. Mekanismerna för CYP-hämning kan delas in i tre kategorier: (a) reversibel hämning, (b) kvasiåterkallelig hämning och (c) irreversibel hämning., I mekanistiska termer uppstår reversibla interaktioner som ett resultat av konkurrens på CYP-aktiva stället och involverar förmodligen bara det första steget i CYP-katalytisk cykel. Å andra sidan är läkemedel som verkar under och efter syreöverföringssteget i allmänhet irreversibla eller kvasiåterkalleliga hämmare. Oåterkalleliga och kvasi-irreversibel hämning kräver minst en cykel av CYP katalytisk process., Eftersom humana leverprover och rekombinanta humana CYPs nu är lättillgängliga har in vitro-system använts som screeningverktyg för att förutsäga potentialen för läkemedelsinteraktion in vivo. Även om det är lätt att bestämma metaboliska läkemedelsinteraktioner in vitro, kräver en korrekt tolkning och extrapolering av interaktionsdata in vitro till in vivo-situationer en god förståelse för farmakokinetiska principer., Med tanke på läkemedelsbehandling, för att undvika potentiella läkemedelsinteraktioner, är det önskvärt att utveckla en ny läkemedelskandidat som inte är en potent CYP-hämmare eller inducerare och vars metabolism inte lätt hämmas av andra läkemedel. I verkligheten är läkemedelsinteraktion genom ömsesidig hämning mellan droger nästan oundviklig, eftersom CYP-medierad metabolism representerar en viktig elimineringsväg för många läkemedel, som kan konkurrera om samma CYP-enzym., Den kliniska betydelsen av en metabolisk läkemedelsinteraktion beror på storleken av förändringen i koncentrationen av aktiva arter (moderläkemedel och/eller aktiva metaboliter) vid platsen för farmakologisk verkan och läkemedlets terapeutiska index. Ju mindre skillnaden mellan giftig och effektiv koncentration desto större är sannolikheten för att en läkemedelsinteraktion kommer att få allvarliga kliniska konsekvenser. En noggrann utvärdering av potentiella läkemedelsinteraktioner hos en ny läkemedelskandidat under det tidiga skedet av läkemedelsutvecklingen är därför nödvändig.
Lämna ett svar