Ketamina e futuri trattamenti di depressione

I ricercatori stanno salutando la ketamina come il nuovo sviluppo più significativo in psichiatria data la sua elevata efficacia per il trattamento della depressione maggiore. Prove recenti hanno dimostrato che oltre alla depressione, la ketamina può anche essere un trattamento promettente per il disturbo ossessivo-compulsivo, il disturbo da stress post-traumatico e una serie di altri disturbi neuropsichiatrici refrattari al trattamento., In un recente articolo pubblicato su Drug Discovery Today, i ricercatori esplorano il ruolo della ketamina nel rivoluzionare nuovi trattamenti di salute mentale e discutono di come il meccanismo d’azione di questo farmaco abbia portato a un afflusso di nuove ricerche e studi sul trattamento della depressione.

La ketamina è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti nel 1970 come alternativa anestetica e sicura alla fenciclidina., I benefici terapeutici della ketamina come antidepressivo sono stati esplorati anni dopo a causa di uno stigma dal suo uso ricreativo diffuso durante la fine degli anni 1960 e 1970, e questo agente è stato inizialmente somministrato solo per via endovenosa.

Nel 2000, i ricercatori hanno scoperto che la ketamina aveva effetti forti, ad azione rapida e a lungo termine nella depressione. In uno studio di crossover randomizzato, controllato con placebo, i pazienti con depressione hanno ricevuto 0,5 mg / kg di ketamina o soluzione salina il primo giorno di test. I trattamenti sono stati cambiati 1 settimana dopo., I ricercatori hanno scoperto che gli effetti antidepressivi della ketamina hanno iniziato entro 4 ore, hanno raggiunto il picco a 72 ore e sono durati da 1 a 2 settimane in seguito.1 In uno studio del 2006, questo risultato è stato replicato in un gruppo indipendente di 18 pazienti con disturbo depressivo maggiore che erano resistenti ad altri trattamenti. Rispetto ai partecipanti che hanno ricevuto placebo, quelli che hanno ricevuto ketamina hanno mostrato un miglioramento significativo dei sintomi entro 110 minuti, con il 35% che mantiene una risposta significativa per almeno 1 settimana.,2

Negli anni successivi, i risultati di una serie di studi controllati con placebo hanno rivelato che la ketamina è in gran parte efficace e ad azione prolungata nel trattamento del disturbo bipolare e del disturbo depressivo maggiore resistente al trattamento e produce effetti antisuicidi e anti-anedonici nei disturbi dell’umore.,

oggi, Molti di depressione trattamenti sono monoaminergic-based, tra cui gli inibitori della monoamino ossidasi, antidepressivi triciclici, selettivi della ricaptazione della serotonina, inibitori della serotonina-noradrenalina inibitori della ricaptazione della. Questi trattamenti si sono dimostrati efficaci per un gran numero di pazienti. Tuttavia, un sottoinsieme significativo di pazienti con disturbo depressivo maggiore non risponde a questi agenti.,1 Rispetto alla ketamina, questi agenti hanno un inizio d’azione ritardato che può richiedere fino a diverse settimane — aumentando il rischio di insufficienza d’organo e suicidio in questo sottoinsieme.

È dimostrato che una singola dose di ketamina produce effetti rapidi e robusti entro ore o giorni dalla somministrazione. Questo agente è anche dimostrato di ridurre rapidamente ideazione suicidaria, affaticamento e anedonia e migliorare il ritmo circadiano e i modelli di sonno nel disturbo depressivo maggiore.,1 I ricercatori sottolineano che questi sintomi sono sinonimi in diversi disturbi psichiatrici ma rimangono trattati in modo inadeguato da agenti a base monoaminergica.

Le notevoli differenze tra ketamina e antidepressivi standard hanno spinto i ricercatori a sviluppare nuovi trattamenti di ketamina che sono meno invasivi di quelli che coinvolgono la somministrazione endovenosa. A marzo 2019, la FDA ha approvato una versione intranasale di ketamina chiamata esketamina per adulti con depressione resistente al trattamento.,

I ricercatori dicono che il meccanismo d’azione della ketamina nel contesto dell’efficacia antidepressiva clinica è solo parzialmente chiaro. Allo stato attuale, i ricercatori capiscono che il meccanismo d’azione della ketamina va oltre la modulazione della neurotrasmissione del glutammato e include proprietà di legame antagonistico ad alta affinità diretta e indiretta al recettore N-metil-D-aspartato, così come a-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo-propionico modulazione di throughput dell’acido.1 I ricercatori hanno anche notato che la ketamina è un agonista debole ai recettori oppioidi mu, delta e kappa.,1

Altri meccanismi che possono contribuire all’efficacia della ketamina per il trattamento della depressione includono l’agonismo al recettore della dopamina, l’antagonismo ai recettori muscarinici M1–3 e l’inibizione della ricaptazione di serotonina, dopamina e noradrenalina.1

I ricercatori stanno continuando a studiare il meccanismo d’azione sottostante della ketamina in modo che possano progredire nell’identificazione e nello sviluppo di nuovi agenti che funzionano in modo simile e che offrono meno effetti collaterali e effetti terapeutici prolungati.,

La ketamina ha influenzato i ricercatori a porre maggiore attenzione sul sistema glutammatergico quando si sviluppano nuove terapie, poiché si pensa che gli antidepressivi ad azione rapida possano innescare eventi neurobiologici profondamente radicati nella rapida riconfigurazione dei circuiti limbici.1 Oltre all’esketamina intranasale, altri esempi di agenti glutammatergici ad azione rapida che mostrano risultati promettenti sono il protossido di azoto e la sarcosina.

Il protossido di azoto è stato usato come anestetico per più di 150 anni e offre molti degli stessi meccanismi della ketamina., I risultati di uno studio del 2015 hanno rivelato che i pazienti con depressione resistente al trattamento che hanno ricevuto protossido di azoto hanno sperimentato un miglioramento significativo dei sintomi a 2 ore e 24 ore rispetto al placebo. I sintomi che mostravano i maggiori cambiamenti nel miglioramento erano umore depresso, senso di colpa, ideazione suicidaria e ansia psichica.3 Ulteriori studi sono in corso per determinare la sicurezza, l’efficacia e il dosaggio ottimale di protossido di azoto per la depressione.,

La sarcosina è un amminoacido che funziona come inibitore del trasportatore-1 della glicina e ha proprietà co-agonistiche al recettore N-metil-D-aspartato. I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la sarcosina è un trattamento promettente per il disturbo depressivo maggiore e non produce eventi avversi. Tuttavia, rispetto alla ketamina, la sarcosina non produce gli stessi effetti ad azione rapida nello stesso periodo di tempo.1 Sono attualmente in corso studi per replicare gli effetti sia del protossido di azoto che della sarcosina nella depressione.,

La ketamina è stata trovata per migliorare la trasmissione dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) per ridurre la depressione. Poco dopo aver approvato l’esketamina intranasale, la FDA ha approvato un agente chiamato brexanolone che agisce come un modulatore allosterico positivo dei recettori GABA. Brexanolone è attualmente utilizzato per trattare la depressione postpartum poiché questa terapia produce effetti antidepressivi rapidi e a lunga durata d’azione simili a quelli prodotti dalla ketamina., L’esatto meccanismo d’azione di brexanolone rimane poco chiaro, anche se i ricercatori teorizzano che si lega ai recettori GABA sinaptici ed extrasinaptici per aumentare la funzionalità. Brexanolone è ancora in fase di test in studi clinici, poiché questo agente è stato associato a gravi eventi avversi tra cui sincope, stato alterato di coscienza, ideazione suicidaria e sovradosaggio intenzionale.1

La buprenorfina, un agente oppioidergico attualmente usato per trattare il disturbo da uso di oppioidi, è allo studio anche per il trattamento della depressione., Gli agenti oppioidergici erano usati una volta per trattare la malinconia durante gli 1950 prima che le terapie meno coinvolgenti diventassero disponibili e hanno dimostrato di avere un’ampia varietà di azioni nel cervello che riducono la depressione. Gli studi che valutano gli effetti della buprenorfina da solo e combinati con altri agenti sulla depressione hanno prodotto risultati promettenti, anche se la FDA ha dichiarato di aver bisogno di ulteriori dati clinici prima che questo agente possa essere usato per trattare il disturbo depressivo maggiore.,

Dato ciò che gli studi hanno rivelato sull’efficacia della ketamina nella depressione, molti ricercatori stanno riconsiderando i potenziali benefici dei farmaci vietati o programmati per i pazienti psichiatrici.

I farmaci psicoattivi che vengono rivalutati includono dietilammide dell’acido lisergico (LSD), 3,4-metilendiossi-metanfetamina e psilocibina. I ricercatori stanno determinando se il microdosaggio di queste sostanze potrebbe produrre benefici terapeutici senza effetti collaterali dannosi o abusi., I risultati di uno studio del 2011 hanno rivelato che la psilocibina ha avuto successo nel ridurre significativamente i sintomi della depressione fino a 6 mesi nei pazienti trattati per cancro in stadio avanzato.1 In uno studio del 2015 che ha esaminato gli effetti dell’LSD in pazienti con malattie potenzialmente letali che stavano vivendo ansia, l’LSD era sicuro, ben tollerato ed efficace nel ridurre i sintomi psichiatrici.,1

I ricercatori dicono che la recente approvazione della FDA della ketamina intranasale rappresenta un importante passo avanti nella psichiatria e che i progressi nella ketamina o trattamenti simili alla ketamina possono migliorare notevolmente la qualità della vita per i pazienti con depressione che non rispondono ai trattamenti attuali. Gli studi condotti sulla ketamina hanno aperto la strada alla ricerca valutando nuovi approcci per la prevenzione e il trattamento della depressione.

Divulgazione: Un autore è elencato come co-inventore su un brevetto per l’uso di ketamina nella depressione maggiore e ideazione suicidaria, tra gli altri., Si prega di consultare riferimento originale per un elenco completo delle divulgazioni degli autori.